大劑量鹽酸地芬尼多與乙醇、氯化鉀聯合中毒死亡1例

高日紅，王新宙，王冰，鄭立新

1.海陽市疾病預防控制中心，山東 海陽 265100；2.海陽市公安局刑事偵查大隊，山東 海陽 265100

1 案例

1.1 簡要案情

陳某，男，27 歲，因工作、感情、生活等壓力厭世。某日陳某獨自騎摩托車旅行，于3月15日入住某民宿，并先后于實體藥店和網上平臺購買藥物。3月22日民宿到期，房東聯系不上陳某，敲門不應，遂報警。民警上門查探時發現房門為反鎖狀態，強行破門后發現陳某已死亡。為明確死亡原因，對其進行法醫學鑒定。

1.2 現場勘驗

尸體位于臥室內衛生間門口地板上，呈俯臥位。茶幾上有鹽酸地芬尼多片空板10板（12片/板，25 mg/片；商品名：藍丁寧；湖南千金湘江藥業股份有限公司），鹽酸地芬尼多片空板9 板（24 片/板，25 mg/片；商品名：翔宇樂康；仁和堂藥業有限公司），共336 片。氯化鉀緩釋片空板2 板[12 片/板，0.5 g/片；上海海虹實業（集團）巢湖今辰藥業有限公司]，共24 片。范佳樂（教士）啤酒瓶空瓶3 個[450 mL/瓶；百威哈爾濱啤酒有限公司]；深藍伏特加半瓶（750 mL/瓶，40%vol；意大利DCMSPA 公司）；酒仙網酒城手袋1 只。

1.3 尸體檢驗

尸表檢查：現場尸體處于俯臥位，上身赤裸，下身穿灰色內褲，尸斑呈暗紅色，指壓不退色，位于尸體低下部位未受壓處，手足下垂部位色澤深；十指甲床發紺，雙眼瞼球結膜充血，角膜重度混濁，瞳孔窺不清。口鼻處血性液體流出。頭面部、頸項部、胸腹部、背臀部、四肢、會陰部均未檢見明顯損傷及異常。

尸體解剖：頭部未發現皮下出血、未發現骨折；頸部皮下軟組織及肌肉無出血，舌骨、甲狀軟骨、環狀軟骨無骨折。切開氣管，內壁光滑，見泡沫狀液體。胸、腹壁軟組織及肌肉無出血，肋骨無骨折；心包完整，心包腔內無積液，心被膜下無出血。腹腔各器官位置正常，未見損傷，腹腔內無積血。胃內容物為未消化的食物及顆粒狀藥物碎屑，胃黏膜大面積脫落。未發現電流斑、高低溫損傷、酸堿物質損傷等。

組織病理學檢驗：各器官血管擴張、瘀血、點片狀出血；腦實質水腫，神經元尼氏小體消失；肺泡壁毛細血管及小動脈擴張，肺水腫，肺泡腔內出血；部分心肌波浪狀改變，部分心肌纖維斷裂。

1.4 毒（藥）物檢驗

采集死者心血，-25 ℃保存備檢。參照《法庭科學生物檢材中地芬尼多檢驗氣相色譜和氣相色譜-質譜法》（GA/T 1603—2019）、《生物樣品血液、尿液中乙醇、甲醇、正丙醇、乙醛、丙酮、異丙醇和正丁醇的頂空-氣相色譜檢驗方法》（GA/T 1073—2013）對檢材處理后，進行地芬尼多和乙醇含量測定。心血中檢出地芬尼多（質量濃度為50 μg/mL）、乙醇（質量濃度為0.392 mg/mL），未檢出其他毒（藥）物及其代謝成分。

1.5 鑒定意見

根據尸體檢驗、現場勘驗、案情調查和毒（藥）物分析等綜合研判，死者符合地芬尼多中毒死亡，死亡方式符合自殺。

2 討論

2.1 地芬尼多的藥理特點

地芬尼多，即鹽酸地芬尼多，化學名二苯丁醇，商品名眩暈停，具有改善椎基底動脈供血不足、調整前庭通路異常沖動、抑制嘔吐中樞、改善眼球震顫等藥理特點[1]。臨床上用于抗暈和鎮吐。

2.2 鹽酸地芬尼多作用機制

大劑量服用鹽酸地芬尼多后，血液中鹽酸地芬尼多濃度快速升高，抑制延髓呼吸中樞和血管運動中樞，繼而興奮，而后轉入抑制，進入昏迷狀態[2-3]，血液中地芬尼多質量濃度約1～3 h 達到最高值[4-5]。隨著血藥濃度進一步升高，引發呼吸抑制，全身多器官缺氧，最終因呼吸循環衰竭死亡[6-7]。致死的原因為呼吸中樞抑制，有時被誤以為在睡眠，死亡過程相對平靜；服藥自殺行為隱蔽，多發生于個人房間、出租屋、賓館等相對獨立的地方，不易被人察覺，而且沒有特效治療措施和成熟的搶救機制，因此死亡率極高[8]。死亡多于大劑量服用鹽酸地芬尼多后0.5～1 h 發生[9]。本例尸體檢驗排除電擊、高低溫、酸堿物質損傷等原因導致死亡，通過走訪調查發現，陳某在實體藥店和網上平臺購買藥品，現場勘驗時未發現剩余零散藥品，推測服用336 片鹽酸地芬尼多，共計8 400 mg，血藥質量濃度50 μg/mL。血藥質量濃度決定藥物全身暴露程度，是毒理學差異分析和人體暴露風險的關鍵指標，目前尚無鹽酸地芬尼多致死血濃度標準，檢索國內外鹽酸地芬尼多中毒死亡案例36例（附表1），男女性比例為1∶2，女性多于男性；年齡在17～53歲，30歲以下的有30 例，占83.33%；心血中質量濃度為0.87～99.0 μg/mL，均超過臨床治療口服劑量血藥質量濃度[單次給藥（0.32±0.16）μg/mL，連續多次給藥（0.36±0.18）μg/mL][9]。

2.3 乙醇作用機制

乙醇可抑制中樞神經系統及麻痹呼吸中樞，是導致意識障礙的常見毒物，致死質量濃度為4～5 mg/mL[10]，亦有認為4～7 mg/mL[11]，本例心血中乙醇質量濃度為0.392 mg/mL，本身不足以致死。有研究[12]顯示，大多數毒（藥）物在乙醇作用下，毒性都會增強。乙醇的攝入能使血管運動中樞抑制，促使血管擴張，導致血壓下降，鹽酸地芬尼多（翔宇樂康，仁和堂藥業有限公司）說明書顯示，大劑量使用會導致血壓下降[6]，因此同時攝入鹽酸地芬尼多和乙醇可能促使血壓下降更快。這種作用也可能會隨著乙醇攝入量的增加和鹽酸地芬尼多服用量的增加而增強。

2.4 氯化鉀作用機制

氯化鉀本身不具有毒性，鉀離子（K+）參與了很多細胞內的代謝作用，對靜息電位的產生和興奮的傳導具有重要作用[13]。隨著一次性大劑量進入人體，細胞外液K+濃度升高，向細胞內移動，導致細胞內鉀濃度數十倍于細胞外液鉀濃度，引起心肌細胞自律性降低，收縮減弱，傳導降低，表現為惡心、嘔吐、肌張力減低、心律不齊等，最后導致心搏驟停。氯化鉀中毒有口服和靜脈注射2 種途徑，以60 kg 的正常人體質量計算，一次口服150 g會導致死亡，靜脈注射6 g有致死風險[13]。通常情況下，靜脈注射10%的氯化鉀2 mL，會引起心搏驟停，危害生命[13]。臨床對于嚴重的缺鉀病人，一般每日用氯化鉀3～5 g，每日最大劑量6 g[14]。本例口服12 g，雖不到致死劑量，但已超過每日最大口服量。

2.5 混合物聯合毒性效應

目前，對單一成分的鹽酸地芬尼多理化性質及其中毒和死亡進行的研究較多，但對于鹽酸地芬尼多和其他藥物同時服用致中毒及死亡的研究較少。早在1939 年，Bliss 提出了“毒物聯合使用時的毒性作用”理論[15]，機體通過不同方式和途徑暴露于同一種毒物，稱為蓄積性暴露；通過不同方式和途徑暴露于多種毒物，稱為累積性暴露；這些不同來源、不同方式暴露于多種毒物所導致機體產生毒性效應即為聯合毒性效應[16-18]。本例在服用鹽酸地芬尼多同時服用氯化鉀、攝入含乙醇飲料導致死亡，提示應重視混合物質毒理學效應，因為在實際工作中，化學物質通常以混合物形式存在，產生累積與聯合毒性作用，構成健康風險。如何進行化學混合物的聯合毒性研究已成為包含法醫學在內的相關學科領域急需研究解決的重要科學問題之一[19]。

今后遇到類似多種毒（藥）等化學物質混合物中毒鑒定時要注意：（1）明確各化學物質（如本例鹽酸地芬尼多、氯化鉀、乙醇三種物質）在死亡機制中的作用，如主要原因、根本原因、直接原因、輔助原因。（2）明確各化學物質之間相互作用的可能性。（3）明確各化學物質之間是否有毒性協同作用，哪些因素可以影響此種協同作用。（4）是否可以通過單個組分的毒性來預測混合物的毒性影響。流行病學研究[20]表明，化學物質在現有暴露水平下共同作用而對人體健康產生影響。每一種藥物，雖然都以治療劑量存在，但混合使用時具有協同作用。這種協同作用可以是累加的，也可以是加強的，即綜合毒性超過單個作用的總和[21]。如乙醇同其他中樞神經系統抑制劑混用時，具有加強效力的作用，從而導致死亡的發生[21]。對于類似毒物聯合中毒死亡案例，應重視現場勘驗、走訪調查、尸體檢驗、毒（藥）物分析、電子證據等綜合判斷死因，重點了解藥物來源、尸體特征、毒（藥）物聯合毒性分析、遺言信息等，避免簡單判定自殺，排除投毒或死后灌胃偽造中毒的可能。