基于《黃帝內經》營衛學說探討PD-1抑制劑相關性肺炎*

徐 龍 王銳卿 鞠寶兆△

（1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.北部戰區總醫院，遼寧 沈陽 110016）

近年來程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑使晚期腫瘤患者的生存期得到了明顯延長，但也出現了許多與其相關的毒性反應，目前認為與機體免疫穩態的破壞有關［1］。PD-1 抑制劑所引起的免疫性肺炎，也被稱為免疫檢查點抑制劑相關性肺炎（CIP），真實世界中發病率最高可達13%～19%［2-3］，CIP所致死亡病例數占免疫檢查點抑制劑相關性死亡數的28%［4］。針對此種情況，西醫治療藥物主要為糖皮質激素，但可能帶來機會性感染、抗腫瘤治療效果下降、代謝異常等副作用，還有部分激素難治性肺炎缺乏有效治療手段。中醫藥在CIP 的臨床治療中得到了較為廣泛的應用，但中醫對于CIP 的理論認識和實踐方式仍需深入探討［5］。《黃帝內經》營衛學說是中醫關于機體免疫的重要理論認識，與現代免疫學相比既有契合之處，也有獨到之處［6-8］。本文從營衛學說的角度辨析理解CIP 的病因病機、治療及調護。現報告如下。

1 病因病機

1.1 藥物熱毒為首要病因 多數學者從患者應用PD-1抑制劑的普遍反應可以推斷出PD-1抑制劑的中醫屬性為性溫、味甘辛，具有升浮屬性，歸肺、脾經［9-11］。PD-1 抑制劑通過溫煦機體、提振陽氣、辛散邪氣而發揮抗腫瘤作用，但應用日久或患者稟賦有偏，則可致溫熱之性太過，產生熱毒之邪。肺主氣，司呼吸，朝百脈，在營衛的生成和運行中居于核心地位。《靈樞·營衛生會》曰“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑皆以受氣，其清者為營，濁者為衛”。肺為嬌臟，不耐寒熱燥濕諸邪之侵，肺臟受病則營衛不得疏布全身。現代研究證明，患者伴有基礎肺病尤其是間質性肺疾病，以及吸煙、放療史、高齡等均是CIP 的高危因素［12］，這些患者皆是肺臟本已受損，久失濡養，氣陰兩虛，化生內熱，同氣相求，因而更易受藥毒內生熱邪的襲擾。CIP患者除表現干咳或咯黃痰、胸痛、呼吸困難等熱邪傷肺的癥狀外，還常出現發熱、畏寒、納差、乏力、倦怠、口干、舌紅等衛陽不振、營陰失養等表現，危重者可現亡陰亡陽之象。

1.2 熱傷肺絡、痰瘀內阻、脾失健運是核心病機 營衛之氣與脈伴行，《靈樞·營衛生會》指出“營行脈中，衛行脈外，營周不休”，而脈則“壅遏營氣，令無所避”（《靈樞·決氣》）。PD-1抑制劑輸注于血脈，若溫煦太過，則化為內生之熱邪，循行于脈絡，熱盛則損傷肺絡，久而營衛受損，氣陰兩虛［13-14］。肺失宣肅，氣機不利，表現為咳嗽、胸悶、氣短；營衛二氣運行不暢，不能輸布全身，衛外不固，易受外邪，出現發熱、畏寒、咯痰等癥。肺失宣肅，則通調水道失權，氣化失常，液停為痰，血滯為瘀，痰瘀阻滯經絡，進而與氣機不利互為因果，加之熱邪襲肺，形成熱、痰、瘀互結之證。肺臟久虛，子盜母氣，可導致脾氣虧虛，運化失司。營衛來源于水谷精微，《素問·痹論》曰“營者，水谷之精氣也……衛者，水谷之悍氣也”。胃受納水谷五味需要脾為其運化方可成為精微之氣，《素問·奇病論》曰“夫五味入口，藏于胃，脾為胃行其精氣”。若胃失受納，脾失健運，則營衛氣血化生乏源，而成虛勞之證，因此CIP 患者常表現出納差、腹脹、乏力、失眠等癥。營衛化生乏源，則肺陰無以滋養，肺氣無以補充；脾氣虛弱，水濕不得健運而生痰，氣不行血而生瘀。因此肺脾兩虛之時，CIP 病情易遷延、反復，逐漸加重，難以痊愈。

2 辨證要點

臨床上輕度的CIP 患者可無明顯不適，而患者常因肺CT檢查而發現斑片狀磨玻璃或實變陰影，西醫無特殊藥物干預。中醫宜關注患者有無畏寒、疲乏、口干等表現，尤其需要結合舌象，如舌質黯苔薄黃常提示為熱傷肺絡、營陰虧虛之象。如患者出現新發咳嗽、咯痰、呼吸困難，或原有癥狀加重，常提示CIP 發展至中度以上，此階段患者正虛邪實夾雜，以邪實為主。如患者干咳少痰，或痰黏難咯，甚則痰中帶血，口唇鼻咽干燥，便干溲黃，舌紅苔黃，則提示燥熱傷肺，以呼吸道癥狀和干燥少津表現為審證要點。熱邪進一步加重可出現氣喘、鼻煽氣灼、咽痛、痰少而黃、口渴、便秘、脈數等肺熱熾盛的表現，血清白細胞介素-6 等如顯著升高亦可為佐證。痰飲是CIP辨證要點之一，CIP患者常表現為無痰或痰黏難咯，可合并胸脅脹滿、咳唾引痛等飲停胸脅的表現，還需注意患者是否合并畏寒惡風等表證。若患者以氣喘為主，則反映氣機受阻較甚，除辨痰飲外，還需仔細審查有無痰中帶血或痰色發黑、舌質暗或舌下絡脈紫黑、口唇發紺、胸痛等瘀血之象，血清D-二聚體、纖維蛋白原、血小板進行性升高可為佐證。喘證日久則子病及母、肺脾兩虛，可見神情淡漠、少氣懶言、食少納呆、形寒肢冷，此時多數患者已應用較長時間糖皮質激素或其他免疫抑制劑，多表現為虛實夾雜，且易受風寒侵襲。綜上所述，CIP 辨證過程中應著重辨痰飲、查津液、審營衛、分虛實。

3 治療及調護

3.1 治法及方藥 CIP始于PD-1抑制劑熱傷肺絡，因此CIP 初起應注意養陰潤肺、清營涼血，可選百合固金湯、麥門冬湯加減，酌加丹參、牡丹皮、牛角、玄參等品。熱性炎上，助氣上逆，可酌加理氣降氣之品調暢氣機，但需避免辛燥，可選蘇子、杏仁、款冬花等。PD-1抑制劑應用日久，耗氣傷陰，痰瘀阻滯，則需益氣養陰補其虛，祛痰化瘀攻其實［11，14］。但無論補虛還是攻實均不可忽視對營衛的影響，補氣應肺脾同補、培土生金，以資營衛化生之源，補氣之藥不可過于溫補，以防更加耗傷營衛，補陰之藥不可過于滋膩，以免生痰生瘀，妨礙營衛運行。以痰為主者可選生脈飲合小陷胸湯加減，以瘀為主者可選血府逐瘀湯加減，酌選黨參、西洋參、黃芪、白術、山藥等益氣健脾。祛痰化瘀同時應加行氣之品，以促進營衛周身循行，如川貝母、桔梗配伍陳皮，當歸、丹參配伍川芎、枳殼等。西醫多認為免疫檢查點抑制劑相關毒性是過度的細胞免疫反應以及炎癥因子和自身抗體的過度表達對自身組織的損傷［15］，主要應用糖皮質激素抑制過度的細胞免疫反應。但糖皮質激素也是陽熱之劑［16］，以營衛本虛之體，更傷于陽熱之藥，臨床如以激素聯合氣陰雙補中藥，隨證清熱化痰祛瘀，注重培護營衛，對于改善患者的氧合和癥狀，提高患者的生存質量，將有很大的幫助［17］。綜上所述，筆者認為CIP 的基本治則應以益氣養陰、培土生金為基礎，合以散熱、化痰、祛瘀、行氣等隨證治之，注重培護營衛。

3.2 身心調護 營衛理論是中醫的免疫觀，在《黃帝內經》中營衛生成與運行是動態變化的，人本身以及人與天地是有機的整體，營衛運行其中，如環無端。因此，調攝營衛，必從人身整體著眼；養護身心，可從通調營衛著手。CIP 的治療往往是一個長期甚至反復的過程，身心不調則加劇營衛受損，不僅生活質量下降，而且影響藥物治療效果。《黃帝內經》高度重視飲食、生活起居及精神情志因素與營衛的關系，因此調護飲食、睡眠及精神情志是治療CIP 不可或缺的組成部分。首先，水谷之氣是營衛生成之源，因此固護胃氣、保障營養在免疫檢查點抑制劑治療及其不良反應的處理中具有特殊重要的意義。需注意保障患者攝入足夠營養，以進食易消化食物為主。其次，睡眠與營衛和諧有直接關系，《靈樞·口問》曰“衛氣晝日行于陽，夜半行于陰。陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡，而陽氣盛，則寤矣”。現代醫學同樣認為睡眠對于免疫系統的完善有重要作用，調睡眠即調營衛，營衛和則睡眠安，睡眠安則營衛可調，因此睡眠和作息也是CIP 患者調護的重要方面。第三，精神情志可以影響營衛，《素問·湯液醪醴論》曰“精壞神去，榮衛不可復收”。《素問·舉痛論》曰“悲則心氣急，肺布葉舉，而上焦不通，榮衛不散，熱氣在中，故氣消矣”，因此應該重視患者的心理調護，情志舒暢調達是康復的必要保障。

4 典型醫案

患某，男性，58 歲，診斷右肺腺癌Ⅳ期，左肺、肝、骨轉移，自2020年7月起經多程化療及胸部放療，2021年4 月開始行抗血管靶向藥安羅替尼聯合PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗治療，腫瘤病灶有所縮小，但治療6 周期后咳嗽癥狀突然加重，伴有活動后氣短，復查肺CT見新發雙肺多發片狀高密度影，局部實變，考慮為雙肺炎癥，于當地醫院抗感染治療無效，筆者診斷為PD-1抑制劑相關性肺炎2 級。刻下見患者咳嗽，咳少量黏痰，痰色微黃，活動后氣短，神疲倦怠，口干咽干，進食尚可，二便如常，睡眠可，無發熱、畏寒，無出汗，無胸痛，無皮疹，舌質干紅苔薄黃，脈數。辨證為熱傷肺絡、肺陰虧虛，治以養陰潤肺、清營涼血，方用百合固金湯加減：生地黃9 g，百合9 g，麥冬9 g，貝母6 g，桔梗6 g，當歸6 g，白芍3 g，牛角3 g，蘇子3 g，甘草3 g。每日1劑，分兩次溫服，囑以溫粥調養。初始合以西藥潑尼松片30 mg口服，7 d后癥狀明顯改善，逐漸減少潑尼松劑量，中藥守方至1月余痊愈。

按：此案為臨床常見CIP 病例，患者以咳喘癥狀為主，首診應抓住痰飲、津液、營衛、虛實等辨證要點。辨痰飲可見痰黏色微黃，審津液可見口干咽干，審營衛則無畏寒發熱，飲食睡眠尚可，但神疲倦怠，結合舌紅苔薄黃及脈數之象，當知患者肺熱痰阻與營陰虧虛夾雜，無明顯血瘀之象，脾尚健運，氣虛亦不甚，故以養陰潤肺、清營涼血治之，酌加蘇子行氣，溫粥調養以資營衛生化。數月后患者再次應用PD-1抑制劑，輔以原方加減應用，未再出現免疫性肺炎。

5 小 結

《黃帝內經》營衛學說具有重要的理論價值，在臨床實踐中也有強大的生命力。當今臨床腫瘤學的實踐已經進入到免疫治療的時代，以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療為惡性腫瘤患者帶來極大的希望。營衛學說的基本內容與免疫治療的實踐高度契合，同時也需要在新的臨床實踐中不斷豐富營衛學說的內涵。相較于現代腫瘤免疫學，營衛學說更注重機體免疫的整體關聯和動態變化，從營衛學說的視角可以更好地理解CIP 患者復雜臨床表現背后的核心病機，也可以更清晰地指導臨床治療及調護，這一方法值得不斷深入研究。