在圍手術期如何用好精神疾病治療藥物這把“雙刃劍”

作者：馬旭東，高延慶，蘇文斌,謝菡

單位：1 中國藥科大學南京鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2 中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；3 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院，南京 210008

精神疾病距離我們的生活并不遙遠，在世界范圍內精神疾病的患病率不斷增長，每5人中就有1人受其困擾［1］。由于作用于神經系統，精神疾病治療藥物藥效強、不良反應多，其中很多藥物與圍手術期使用的麻醉劑和其他藥物之間存在不同程度的相互作用［2］。因此，在圍手術期熟悉精神疾病治療藥物及其潛在藥物相互作用和不良反應十分重要。

■ 抗焦慮藥物

：苯二氮類藥物作用于γ氨基丁酸受體，其與部分靜脈麻醉藥物作用于相同的靶點。因此，當圍手術期阿片類藥物與其他靜脈用麻醉藥物一同使用時，苯二氮類藥物可能會增加中樞神經系統抑制的風險［3］。所以對于有過長期使用苯二氮類藥物史的患者，在術前使用苯二氮類藥物應減少揮發性麻醉藥物的用量，通常需要增加吸入式麻醉藥物的濃度。

■ 心境障礙治療藥物

抗抑郁藥：目前臨床上常用的抗抑郁藥主要有以下5種：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）、三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressants，TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）和非典型抗抑郁藥，這幾種藥物在圍手術期的安全性方面存在一些不同。

（1）SSRIs：由于SSRIs具有良好的有效性和安全性，目前已成為治療抑郁癥的首選藥物。除了帕羅西汀以外，SSRIs類藥物對神經遞質和受體的影響較小，因此該類藥物很少引起鎮靜作用，也不會影響神經運動功能。

在圍手術期，SSRIs與其他具有5-羥色胺效應的藥物（包括某些阿片類）聯用，有出現5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome，SS）的風險［4-7］。SS是一種嚴重的高代謝反應，由于脊髓和腦干中5-羥色胺水平的過高積累引起，其典型癥狀包括自主神經失調、神經肌肉活動亢進以及精神狀態變化，嚴重時可導致昏迷或死亡［2］。因此，為了降低SS的發生風險，服用SSRIs的患者在圍手術期要避免使用具有5-羥色胺能的阿片類藥物（如美沙酮、哌替啶和曲馬多），并考慮使用不增強5-羥色胺活性的嗎啡衍生物（如氫嗎啡酮、可待因、羥考酮和丁丙諾啡）作為替代藥物［5］。

在圍手術期突然停止服用SSRIs會出現停藥綜合征［8］，這種綜合征的主要癥狀包括嚴重的抑郁癥狀和身體不適，如腹痛、惡心、腹瀉，同時伴隨頭痛、失眠、易怒和焦慮。為了減輕這些癥狀，停用SSRIs時應逐漸減少藥物劑量［8］。

對于正在使用SSRIs的患者，圍手術期的出血風險也值得關注。SSRIs的5-羥色胺效應抑制了血小板聚集，尤其是在與非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAIDs）一同使用時，會顯著增加圍手術期出血的危險［9］。因此，在接受高出血風險的外科手術（如神經外科和骨科手術）或正在接受抗凝治療的患者，應在手術前數周逐漸減少SSRI的劑量，或考慮選擇其他類型的抗抑郁藥物。

SSRI抑制肝細胞色素P450（cytchrome P450，CYP）同工酶，影響體內通過CYP代謝的其他藥物水平。例如CYP2D6作用是將羥考酮轉化為羥嗎啡酮；將可待因轉化為嗎啡；將氫可酮轉化為氫嗎啡酮［2，10］。當在圍手術期選擇這些阿片類藥物與SSRI聯合使用時，其代謝過程會受到干擾，進而影響圍手術期的疼痛控制效果。因此，對于正在服用SSRIs的患者，應考慮選擇無需代謝轉化即可產生療效的阿片類藥物，如嗎啡、氫嗎啡酮或芬太尼，以用于圍手術期的鎮痛治療。

綜上所述，除了需要避免SSRI與其他5-羥色胺能藥物聯用外，SSRIs在圍手術期的使用相對安全，因此通常建議繼續使用。

（2）SNRIs：美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批準4種SNRIs類藥物治療抑郁癥，包括度洛西汀、地文拉法辛、米那普侖和文拉法辛。SNRIs在與其他具有5-羥色胺效應的藥物聯用時，可能導致SS，同時與具有抗凝血或抗血小板作用的藥物聯用也可能增加出血風險。

度洛西汀是一種CYP2D6抑制劑，可增加通過該途徑代謝的藥物（如異丙嗪、丙氯哌嗪、曲馬多和他噴他多）的潛在毒性。而文拉法辛與延長QT間期的藥物（如昂丹司瓊）聯用，可能增加心律失常的風險。相較于度洛西汀和文拉法辛，地文拉法辛和米那普侖的藥物相互作用較少。

在圍手術期突然停止使用SNRIs會增加停藥綜合征的發生風險。因此，在圍手術期如需停用SNRIs，應逐步減少使用劑量［11］。

（3）TCAs：TCAs在圍手術期存在明顯的藥物相互作用。使用TCAs的患者在圍手術期服用直接擬交感神經藥物（如腎上腺素）和間接擬交感神經藥物（如麻黃堿）時，可能引發高血壓和心律失常。此外，服用TCAs的患者在圍手術期應謹慎使用擬交感神經麻醉藥（如氯胺酮）或迷走神經阻滯藥（如泮庫溴銨）。揮發性麻醉藥（特別是氟烷）可導致服用TCAs的患者發生室性心律失常。此外，TCAs與中樞神經系統作用的抗膽堿藥物（如阿托品）聯用，可能會增加術后譫妄的風險。需要注意的是，所有中樞神經系統抑制劑（如巴比妥類藥物、苯二氮類藥物和阿片類藥物）與TCAs聯用后，可能會增強藥效。長期使用TCAs治療也可能降低機體兒茶酚胺儲備，導致患者在圍手術期出現低血壓。

盡管TCAs在圍手術期存在嚴重的藥物相互作用，但考慮到停用TCAs會出現比較嚴重的停藥癥狀［12］，因此TCAs一般在圍手術期繼續使用。

（4）MAOIs：MAOIs是早期用于治療抑郁癥的藥物之一，但由于其不良反應多、藥物相互作用和飲食限制等問題臨床使用較少［2］。

在圍手術期使用MAOIs需要考慮其與多種藥物之間可能引發的嚴重相互作用。MAOIs和阿片類鎮痛藥物之間可能發生2種不同的相互作用。第1種類型的相互作用（刺激型），會在哌替啶與MAOI抗抑郁藥聯用時發生，表現類似于SS［13-14］。第2種類型的相互作用（抑制型），可能導致阿片類藥物的血藥濃度升高，進而引發過度的鎮靜作用［15］。

在圍手術期使用MAOIs需要特別注意其與含有腎上腺素的化合物的聯用，可能引發高血壓反應。對于術前繼續使用MAOIs的患者，需要堅持無酪胺飲食，以避免高血壓反應的發生［14-16］。

術前如需停止使用MAOIs，應在專科醫生的指導下逐漸減少使用劑量，并在術后盡快恢復治療。可逆性MAOIs嗎氯貝胺，可以作為替代藥物在圍手術期繼續使用，但注意需要在術前24h停用。

（5）非典型抗抑郁藥：臨床上常用的非典型抗抑郁藥包括米氮平、安非他酮、艾司氯胺酮等。

米氮平是一種具有選擇性的去甲腎上腺素和5-羥色胺受體拮抗作用的藥物，由于其抗組胺性質，具備一定的鎮靜效應。值得一提的是，米氮平對血流動力學沒有明顯影響，也不會與麻醉藥物發生相互作用。安非他酮通常不會引起顯著的麻醉相互作用，但當與氯胺酮聯用時，可能會降低癲癇發作的閾值。艾司氯胺酮與其他中樞神經系統抑制劑聯用時，可能會增強其鎮靜效應［15］。

■ 心境穩定劑

抗癲癇藥物：在臨床，抗癲癇藥物如卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鹽和托吡酯被廣泛應用于心境穩定劑。這些藥物具有不同程度的相互作用和不良反應。值得注意的是，突然停用心境穩定劑可能降低癲癇發作的閾值［17］，因此建議在圍手術期間繼續使用相關藥物。

卡馬西平是強效肝藥酶誘導劑，特別是CYP3A4和CYP3A5的誘導劑。因此，其會降低許多麻醉藥物和苯二氮類藥物的血藥濃度。與之類似，奧卡西平也是CYP3A4和CYP3A5的誘導劑，可能對地西泮、普萘洛爾以及二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的藥物代謝產生影響［2，18］。此外，丙戊酸和卡馬西平還可能對非去極化肌松藥物（如羅庫溴銨和維庫溴銨）產生拮抗作用。

鋰：在圍手術期使用鋰需要特別注意藥物相互作用，包括非甾體抗炎藥和5-羥色胺類藥物。鋰會增強非去極化型肌松藥的使用效果，從而增加SS的發生風險［19］。長期使用鋰離子治療的患者可能會出現白細胞增多，但在圍手術期很難確定其發病原因。此外，鋰鹽也會引發腎性尿崩癥，當禁食、鎮靜和譫妄的患者在圍手術期出現多尿和口渴癥狀時，如果不能及時補充水分，術后可能會發生亞臨床尿崩癥［20-21］。圍手術期內，患者可能出現腎功能指標的波動、體液的改變以及有效循環血容量的變化，這可能導致術后鋰血藥濃度的快速上升，最終引發慢性鋰中毒［20-21］。

值得關注的是，接受重大手術且有大量體液移動的患者在圍手術期可能會面臨更高的鋰中毒風險，建議此類患者術前72h停用鋰，以避免中毒情況的發生［3］。而接受小手術（如當天門診手術和內窺鏡檢查）的患者，在圍手術期可以繼續使用鋰（包括DOS）。對于服用鋰的患者，術前應進行心電圖（electrocardiography，ECG）、腎功能、電解質水平和甲狀腺功能的檢查，術后需要密切監測腎功能和血電解質水平。

■ 抗精神病藥（antipsychotic drugs，APDs）

APDs根據其引起錐體外系反應的能力，可分為兩大類：第1代APDs（典型APDs）和第2代APDs（非典型APDs）。鑒于APDs的作用機制的多樣性，所有這些藥物都存在著各種藥物相互作用的可能性，在圍手術期需要引起高度重視。

第1代APDs通常伴隨著錐體外系癥狀，以及常見的抗膽堿能不良反應。這些藥物具有組胺受體拮抗效應，可導致鎮靜作用，并可能增強中樞神經系統抑制的效果。此外，第1代APDs的α腎上腺素受體阻滯作用，可能引發直立性低血壓和反射性心動過速。在第1代APDs的使用中，一些患者還出現了一些ECG異常，如QT或PR間期延長、T波變異、ST段凹陷，以及很少出現的室性早搏和尖端扭轉。因此，使用第1代APDs的患者應避免與延長QT間期的藥物聯用［22］。

第2代APDs的多巴胺受體阻斷作用較弱，因此其引起的錐體外系反應較輕。第2代APDs對多個5-羥色胺受體有作用，產生5-羥色胺能效應。第2代APDs激活組胺H1受體、乙酰膽堿受體和α腎上腺素能受體。大多數第2代APDs還與ECG異常相關，主要包括QT間期延長和心律失常風險升高［23］。

APDs使用過程中可能引發一種嚴重的不良反應，即神經阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS），盡管NMS是一種在所有APDs中都相對不常見的特異性反應，但這一綜合征可能危及患者生命［2］。NMS的主要特征包括急性高熱、肌肉僵硬、自主神經功能紊亂、肌酸激酶水平升高以及白細胞計數升高。除NMS外，圍手術期使用APDs的患者還需要以下幾個問題：在圍手術期間，可能需要使用許多延長QT間期的藥物，如吸入麻醉劑、正性肌力藥物、利尿藥、降壓藥、抗菌藥物、止吐藥等，這些藥物在與APDs聯合使用時可能增加患者出現心律失常的風險；電解質異常，如低鉀血癥和低鎂血癥，同樣會提高心律失常風險［2］；許多APDs使用者存在血糖升高問題，會增加發生酮癥酸中毒的風險；APDs使用者由于抗利尿激素分泌增加，可能會增加低鈉血癥和水中毒的風險［23］；APDs可以增強全身麻醉藥的降壓和鎮靜作用，由于其對下丘腦中多巴胺的阻滯作用，可能導致體溫調節功能紊亂（如出現體溫過低和過高）［19，24-25］。由于精神分裂癥患者存在N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）功能失調，而大多數APDs具有鎮痛作用，因此APDs的患者通常不會出現嚴重的術后疼痛［26］。

由于APDs在手術前72h內停止使用，可能導致精神疾病復發及術后意識模糊，增加激越的發生概率，因此術前應繼續使用APDs，包括DOS［27］。

■ 注意缺陷多動障礙藥物（attention deficit hyperactivity disorder medications，ADHD）

治療ADHD的藥物包括興奮型藥物（如安非他明）以及非興奮型藥物（如胍法辛）。

安非他命對于外周神經有多種作用，包括升高血壓、微弱的支氣管擴張以及呼吸刺激。長期使用安非他明會導致與麻醉相關的問題，主要與兒茶酚胺受體的下調相關。由于長期使用安非他明的患者兒茶酚胺受體減少，使其在交感神經應對可能發生的麻醉引起的低血壓反應時變得遲鈍。因此，這些患者在手術前應與麻醉醫生溝通。麻醉醫生應準備好血管加壓藥物（如腎上腺素或去氧腎上腺素）以治療手術中出現的難治性低血壓或心動過緩。此外，兒茶酚胺受體減少的患者還存在潛在的心律失常、猝死和癲癇發作的風險。

相關研究表明［28-31］，在手術和全身麻醉前可以繼續使用安非他明。對于服用安非他明的患者，可以通過常規監測，持續關注潛在麻醉藥物的相互作用。在大多數情況下，術前服用安非他命的患者不需要取消手術，在與麻醉科主治醫生討論后，根據患者的具體情況做出決策。

胍法辛是一種非刺激性藥物，沒有已知的麻醉相互作用。因此，手術前不需要停用胍法辛。

■ 結語

與其他藥物一樣，在圍手術期需要充分了解使用精神疾病治療藥物（包括其固有麻醉和圍手術期藥物相互作用）的風險，以及其與術前停藥后潛在疾病復發的風險，保障患者的用藥安全，在圍手術期用好精神病藥物這把“雙刃劍”。