膿毒癥相關性腦病早期診斷與治療研究新進展

沙麗恒·阿布德克　肖東　呂欣煒　郭仁楠　王璐

[ 關鍵詞] 膿毒癥；膿毒癥相關性腦病；腦功能障礙；認知障礙

[ 中圖分類號] R459.7 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0075-04

膿毒癥是宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，中樞神經系統是人體最先受影響的器官之一，其臨床表現是所謂的膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE），發病率高達70%，與較高的短期病死率和長期認知障礙風險相關[1]。隨著醫療水平的提高，目前膿毒癥病死率較前明顯下降，但由于發病機制復雜，診斷率低，對神經系統預防管理仍然欠缺。幸存者長期的器官功能障礙中，神經功能障礙是最使人衰弱的一種，嚴重影響生活質量，并造成巨大的經濟和社會負擔，已被列為世界衛生組織（WHO）的衛生重點[2]。

SAE 幸存者出院后往往會忍受明顯的認知和行為障礙，精神疾病發生率高。且許多潛在的因素可能發生SAE，并導致嚴重不良后果，因此SAE 早期診斷和適當干預可以降低病死率和殘疾，并提升幸存者的康復能力。

1 發病機制

SAE 確切的發病機制尚不明確，包括血腦屏障損傷、神經細胞凋亡和自噬、神經炎癥、神經遞質失衡、血管內皮損傷、氧化應激[3-4]，補體激活和免疫抑制[5] 等都參與了這一過程。以上因素的協同作用可能是SAE 的根本原因，其中某個因素的發生還會導致其他因素的激活。此外，通過激活交感神經系統和下丘腦- 垂體- 腎上腺軸，SAE 可引起進行性免疫抑制，導致可能無法控制的感染，并引發進一步的惡性循環[5-6]。

2 SAE多模式評估方案

2.1 全身評估

首先要明確顱內外原發感染病灶，評估多臟器功能，如是否存在腎性腦病、肝性腦病、肺性腦病、代謝性腦病、高血壓腦病等，是否存在藥物的影響（尤其是鎮靜鎮痛藥物及抗生素影響），以及水電解質紊亂，酸堿代謝失衡，低血糖或高血糖等。

2.2 神經精神評估

SAE 患者床癥狀多樣且具有異質性，個體間差異顯著，即使同一個患者臨床表現仍復雜多變。部分癥狀可能與SAE 患者神經解剖結構病變有關[7]，根據病變程度以及病變部位，表現出多種多樣的臨床表現和長期認知障礙。例如，神經內分泌系統失調導致嗜睡；下丘腦或杏仁核的功能紊亂與行為改變有關，包括人格改變、抑郁、恐懼和焦慮；海馬和額葉皮層的損傷會導致學習、記憶和執行功能的惡化等[1]。此外，SAE 還可能會出現定向障礙、食欲減退、語速變慢、不配合醫療工作和注意力不集中等癥狀，意識狀態改變從輕度嗜睡到深昏迷，也可能會出現不同程度、不同類型的癲癇發作等[8-9]。因此，患者一旦出現癥狀需完善標準化的全面神經系統查體以及量化的神經精神病學評估量表來評估。由于SAE 患者鎮靜和機械通氣的需要，根據患者病情選擇合理的評估方案。臨床上常用的快速序貫器官衰竭評估（qSOFA）評分強調了SAE 表現為精神異常對于膿毒癥的診斷和預后的重要性。

2.3 影像學檢查

SAE 患者顱腦影像學檢查無特異性改變，但對鑒別顱內占位性病變、腦梗死、出血性病變或腦膿腫等疾病具有重要意義。腦磁共振成像（MRI），SAE 患者MRI 可能會出現如腦白質病變、局灶缺血灶、血管源性水腫等特異性表現，存在一定的診斷意義；顱內計算機斷層掃描（CT）檢查，對于出血性疾病更為敏感[10]。腦電圖通過監測腦電波的異常信號來檢測腦功能紊亂，多數SAE 患者中存在不同程度的腦電圖異常，多為局部癲癇發作形式，而且腦電圖異常程度與SAE 嚴重程度有關[11]。SAE患者常規腦脊液參數變化通常不明顯，完善腦脊液檢查主要目的是為鑒別顱內感染。經顱普勒超聲，近紅外光譜，超聲造影技術等，可以無創監測腦血流變化[12-13]。動態18F-FDG PET/CT 顯像和功能性MRI 能對腦功能狀態進行客觀、量化和動態的判斷，超越了對大腦形態的簡單探索，對SAE 的早期診斷更敏感[14]，臨床上不常用，但可能有助于預測危重患者的長期預后。誘發電位探索外周或顱神經傳導，SAE 可能會導致神經源性損害，并且受損嚴重程度與SAE 患者不良預后相關[15]。

2.4 SAE的生物標志物

特異性烯醇酶（neuron-specific enolase，NSE）與鈣結合蛋白β（S100β）富集于神經元中，SAE患者中從受損的神經元細胞釋放到腦脊液，血腦屏障損傷時才能進入血液，S100β 與NSE 是公認的SAE 的生物標記物。末端C 型利鈉肽前體（NTproCNP）血漿中升高提示神經損傷[16]。Ehler 等[17]研究發現，神經絲連（neurofilament，Nf）在SAE 患者的血漿和腦脊液中均發現升高與軸突損傷程度和臨床表現有關。多種microRNA 已被稱為SAE潛在的生物標記物，因為它們的體積小，更容易穿過血腦，用于檢測彌漫性腦功能障礙更有意義，多數敏感度相對較高，但特異度不高[18]。S100A9[19]、5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[20] 等都是目前研究熱點。然而，單一的生物標志物可能不足以診斷SAE，而生物標志物的組合可能會提高診斷效能。

3 治療與進展

3.1 常規治療

SAE發病機制復雜，炎癥、血流動力學、代謝因素、藥物使用、環境因素等均可導致膿毒癥患者的腦功能障礙[21]。①炎癥控制：膿毒癥抗生素啟用時間延遲1 h，病死率就會增加7%[22]，啟用時間與認知功能減退相關[23]。同時應優先選擇中樞神經毒性低的抗生素，以減少與抗生素相關腦病的風險。②血壓控制：膿毒癥期間大循環可能會中斷，血壓波動會很大，導致缺血性、出血性腦損傷和血腦屏障的損傷，嘗試提高平均動脈壓可能有利于減輕腦損傷[24]，但血管活性藥物的使用與SAE 發病率密切相關[25]，Helmerhorst 等[26]meta 分析顯示，更高的血壓目標反而會增加病死率。③控制代謝因素：過度氧療可能會激活活性氧，中樞神經系統通常首先會受到活性氧形成的影響而出現的神經系統癥狀。動脈高氧會增加全身血管阻力并誘導血管收縮，導致器官灌注不良，尤其是在大腦和冠狀動脈更為顯著[27]，因此需防止過度氧療。高碳酸血癥、酸堿失衡、高鈉血癥、急性腎衰竭都是與SAE 相關潛在的可變因素[28]。使用胰島素將血糖控制在120 ～ 160 mg/dl，可抑制膿毒癥模型大鼠大腦中促炎癥細胞因子的釋放和神經膠質細胞活化，保護血腦屏障，存活率和對刺激的敏感性更高[29]，強調了血糖控制的重要性。④環境因素：ICU 中噪音、人造光、頻繁的診斷和治療程序、常規的生命體征采集、侵入性設備、藥物、疼痛、焦慮和潛在的疾病程度都會導致睡眠不佳[30]。合理使用眼罩、耳罩等措施有助于改善睡眠，都有助于減少腦功能障礙發生率[31]。

3.2 治療相關動物實驗

SAE 動物模型提出多種針對炎癥介質的靶向藥物可能對認知功能障礙和神經炎癥具有一定的預防和改善作用，但由于宿主對炎癥反應的復雜性限制了免疫調節療法在人類中的使用。SAE 動物研究認為右美托咪定是目前對SAE 最有治療意義的藥物，通過多種途徑發揮作用，減輕小膠質細胞神經炎癥反應和神經細胞凋亡[32]。一項meta 分析[33]結果顯示，外源性給予褪黑激素和褪黑激素受體激動劑可以改善受試者的睡眠，降低譫妄患病率和縮短ICU 住院時間。Li 等[34] 研究，重組人腦利鈉肽可以抑制TLR4-NF-κB 信號保護血腦屏障，提高膿毒癥模型小鼠的生存率，減輕病理性腦損傷和認知功能障礙。研究表明針灸可以通過Nrf-2/HO-1信號通路改善神經元損傷，突觸損傷和氧化應激來預防SAE 的認知衰退[35]。Fang 等[35] 研究，腸道共生菌群代謝衍生物吲哚丙酸可通過調節多條信號通路抑制神經炎癥反應，或者誘導產生熱休克蛋白阻止細胞凋亡，可作為預防神經炎癥的潛在治療藥物，認為腸道菌群移植、益生菌也可以通過影響腸道微生物群來緩解SAE。相關研究最深入的機制涉及抗炎和抗氧化途徑，神經信號通路，膽堿能和腎上腺素能系統，缺氧缺血性損傷等。

4 結語

SAE 在臨床上多見，由于發病機制復雜，臨床上診斷會受到各種各樣的干擾因素，不易早期發現，沒有特異度和靈敏度都高的檢查檢驗，大多數生物標志物及藥物治療都停留在動物實驗。臨床上診斷、治療效果更深入的研究近年都沒有重大突破。SAE 患者癥狀可能隨著時間的推移而改善，很多潛在可控的因素直接影響SAE 的預后。膿毒癥常規治療過程中，盡可能避免或減少上述對腦功能有害因素持續接觸時間，或許對SAE 患者更有利。