孕早期乳酸脫氫酶與自發性早產相關性分析

蔣永紅 舒 濤 周 方 陳松長 陳紅巖 盧大儒

早產(preterm birth,PTB)指妊娠滿28周但不足37周分娩[1]。我國不同地區早產發生率存在顯著差異,總體平均發生率約為7.3%,且近年來呈現逐年增高趨勢[2～5]。早產是造成圍生兒和嬰幼兒病殘甚至死亡的主要原因,此外,早產兒各種疾病的發生率和病死率增加,早產兒的醫療費用較足月兒高,成年后患慢性疾病的風險增加,給家庭和社會帶來沉重負擔[6,7]。

目前關于早產危險因素的研究主要集中在社會環境因素、人口學特征、臨床疾病、生育史以及炎性因子等方面[8～10]。2021年美國早產的監測和預防指南建議通過超聲下羊膜腔內“碎片”樣回聲和監測宮頸長度對早產風險進行預測[11]。此外,胎兒纖維連接蛋白,血清中促腎上腺皮質激素、白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α、C-反應蛋白、白細胞介素-1β、血清絲氨酸蛋白酶抑制劑、血管內生長因子以及胰島素基因、血清硒蛋白基因、鹽皮質激素受體基因、單核細胞趨化蛋白-1基因等均與早產發生存在相關[12,13]。既往對于臨床血液生化指標在早產發生風險的研究較少,本研究通過研究常規臨床生化指標與早產發生風險的相關性,旨在為早產的防治提供更簡便、易得的方法。

資料與方法

1.研究對象:選取2018年8月～2020年10月在中國福利會國際和平婦幼保健院分娩的孕婦共394例,其中自發性早產孕婦197例,研究對象納入標準:①通過B超檢查確診為單胎妊娠;②符合自發性早產的臨床診斷標準;③孕期身體健康,無妊娠期合并癥或并發癥者;④胎兒無結構或染色體異常畸形;⑤可獲取完整的臨床數據信息。排除標準為:①既往有糖尿病、高血壓、冠心病、腫瘤、肝炎、結核、淋病/梅毒/衣原體感染、精神心理疾患等疾病史者;②體外受精受孕者;③妊娠結局為死產/死胎者;④有煙酒嗜好或吸毒者。對照組為隨機選擇同期健康足月分娩(full term birth,FTB)的孕婦197例,FTB分娩孕周為37～42周。

2.研究方法:通過醫院信息管理系統收集孕婦分娩孕周、分娩年齡、學歷、孕前體重指數(body mass index,BMI)、孕次、產次、流產數、早產數等臨床情況。抽取孕11.9±2.0周清晨空腹血,使用羅氏702型全自動生化分析儀測定血清總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)、載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)、脂蛋白(a)(lipoprotein a,LPA)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma -glutamyl transpeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽汁酸(total bile acid,TBA)、總膽紅素(total bilirubin,TBil)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBil)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、尿酸(uric acid,UA)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、肌酐(creatinine,Cr)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。該研究獲得中國福利會國際和平婦幼保健院醫學科研倫理學委員會批準通過(倫理學審批號:GKLW 2019-50)。

結 果

1.基本臨床資料比較:兩組間產次比較,差異有統計學意義(P<0.05),年齡、教育水平、孕前體重指數、孕次、不良妊娠史比較,差異無統計學意義(P>0.05)。兩組間基本臨床資料差異性小,實驗室數據具有可比性(表1)。

表1 兩組間基本臨床資料特征分布[n(%)]

2.兩組間生化指標比較:自發性早產組LDH較足月妊娠組更高,差異有統計學意義(P<0.05),兩組間TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、LPa、GGT、ALP、TBA、TBil、DBil、ALT、AST、CK、UA、Cr、Hcy比較,差異無統計學意義(P>0.05,表2)。

表2 兩組間臨床血液指標的比較

3.各指標與SPTB的相關性分析:通過Spearman相關性分析發現,自發性早產與乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉肽酶呈正相關(r分別為0.139、0.099,P均<0.05,表3)。

4.SPTB與LDH的Logistic回歸分析:二元Logistic回歸分析結果顯示,未調整混雜因素下,LDH與SPTB存在相關性(P=0.010),在校正了γ-谷氨酰轉肽酶、年齡、孕前體重指數、教育水平、孕次、產次、不良妊娠史等協變量后,LDH與SPTB的發生仍存在獨立相關性(P=0.008,表4)。

表4 乳酸脫氫酶與自發性早產的Logistic回歸分析

討 論

LDH是一種胞內酶,在糖酵解過程中將丙酮酸轉化為乳酸,廣泛存在于人體肝臟、心臟、腎臟、肌肉等組織中。在缺氧和氧化應激期間,血清LDH是在血液中出現最早的標志物,當細胞受到缺血缺氧等損害時,細胞破壞從而引起血液中LDH含量升高,損害越重則LDH釋放量越多,此外,LDH還能提高與胚胎干細胞相關的生長因子水平,如血管內皮生長因子等[14,15]。

國內外有大量研究表明,LDH與子癇前期、子癇發生存在密切相關。Khidri等[14]在一項橫斷面研究中發現,輕度和重度子癇前期、早發和晚發子癇前期以及在輕度和重度子癇前期中出現晚發型子癇前期患者的LDH水平比較,差異均有統計學意義。Kulkarni等[15]研究認為,血清LDH水平升高提示存在與內皮血管損傷相關的組織發生損害,是子癇前期發生的主要原因,LDH水平可預測子癇前期和子癇的發展。國內一項納入8篇文獻的Meta分析表明,血清LDH檢測對子癇前期具有中等診斷價值,診斷敏感度較高,特異性相對較低[16]。子癇前期是早產的主要原因之一,但目前對于LDH與早產之間是否存在直接相關性的研究甚少。Burwick等[17]在一項回顧性隊列研究中發現,LDH≥400U/L的孕婦更容易發生早產,在調整年齡、種族、胎次、BMI、多胎妊娠和糖尿病等因素后,LDH≥400U/L的孕婦發生早產的概率較LDH<400U/L者同樣顯著增加(OR=5.55,95%CI:2.6～11.8,P<0.001)。

本研究通過對394例SPTB孕婦進行病例對照分析后發現,SPTB組的LDH較FTB組更高,差異有統計學意義,二元Logistic回歸分析表明,LDH與SPTB存在相關性,在校正了白蛋白、γ-谷氨酰轉肽酶、年齡、孕前體重指數、教育水平、孕次、產次、不良妊娠史后,LDH仍與SPTB仍顯著相關,表明LDH與SPTB之間相關性是獨立存在的。

本研究還發現,γ-谷氨酰轉肽酶與SPTB存在相關性。γ-谷氨酰轉肽酶是一種通過肝臟和膽管產生和釋放的,參與氧化應激反應的酶,其能通過拮抗谷胱甘肽的抗氧化作用,從而對血管內皮產生損傷,已被用于預測心血管事件的發生[18]。Wu等[19]在對確診為子癇前期孕婦的研究中發現,血清γ-谷氨酰胺轉肽酶異常的孕婦更易發生不良的圍生結局。本研究認為γ-谷氨酰轉肽酶可能參與了SPTB的發生、發展。

本研究也存在一定的局限性:①本研究作為一項回顧性研究,無法驗證LDH升高的患者SPTB的發生及進展情況;②本研究納入標準較為嚴格,排除了既往存在急性或慢性疾病以及妊娠過程中出現并發癥或合并癥的患者,未能證實一般情況下LDH與SPTB的相關性是否仍存在;③本研究在兩組之間發現的LDH的差異較少,是否具有臨床意義尚需進一步研究證實。因此,未來尚需進一步開展大樣本量、多中心、前瞻性研究以證實LDH在SPTB發生過程中的作用。

綜上所述,LDH在SPTB組和FTB組之間比較,差異有統計學意義,LDH與SPTB的發生存在獨立相關性,說明LDH可能在SPTB發生過程中具有重要意義,臨床上可對LDH較高的孕婦重點關注,及時進行有效的預防等干預手段,從而減少不良妊娠結局的發生。