變應(yīng)原特異性免疫治療在變應(yīng)性鼻炎伴哮喘治療中的臨床療效

盧蓉蓉 張 蘭 鄭 潔 蔣路云

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和哮喘是過敏反應(yīng)發(fā)生在不同部位的“同一氣道,同一疾病”[1]。Grossman[2]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示哮喘患者中60%～78%合并AR,是正常人群的5～7倍,在兒童中比例更高(約8倍)。Eriksson等[3]研究顯示,支氣管哮喘患者中有64%存在變應(yīng)性鼻炎,而變應(yīng)性鼻炎患者中20%并發(fā)哮喘。鼻黏膜和支氣管黏膜在解剖、發(fā)病機(jī)制、免疫病理等方面均具有一定的相似性,AR是變應(yīng)性哮喘的危險(xiǎn)因素,兩者存在顯著的相關(guān)性。

目前對于變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘的治療方法,主要有避免過敏原,鼻用/吸入糖皮質(zhì)激素、抗組胺、抗白三烯等藥物治療,但上述藥物只能控制過敏癥狀,并不能從根本上糾正患者的過敏體質(zhì)[4]。變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen specific immunotherapy,ASIT)是唯一可能影響過敏性疾病自然病程的治療措施,其可增強(qiáng)機(jī)體對特異性免疫原的耐受能力,降低變應(yīng)性鼻炎患者發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[5～7]。目前ASIT已廣泛應(yīng)用于臨床,常見的有針對螨蟲(粉塵螨、屋塵螨)的皮下及舌下的變異原制劑。研究顯示,ASIT能明顯改善單純變應(yīng)性鼻炎或哮喘患者的臨床癥狀,降低其復(fù)發(fā),療效確切[8～11]。然而,近年來變應(yīng)原特異性免疫治療對于變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患者的相關(guān)研究較少,亦缺乏相關(guān)的系統(tǒng)評價(jià)。筆者將收集國內(nèi)外變應(yīng)原特異性免疫治療變應(yīng)性鼻炎伴哮喘患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),從而為臨床治療提供循證參考。

資料與方法

1.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):本研究的設(shè)計(jì)和執(zhí)行是嚴(yán)格按照系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析報(bào)告(PRISMA聲明)來完成的。納入標(biāo)準(zhǔn):①公開發(fā)表、并提供原始數(shù)據(jù)的隨機(jī)對照研究,無論是否采取盲法均納入研究;②語種限制為中文和英文;③納入研究的對象為AR伴哮喘患者,且必須符合AR和哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn);④納入患者在性別、年齡、種族、病程等方面無限制。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);②非統(tǒng)計(jì)源期刊的文獻(xiàn)及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)過低的文獻(xiàn)等;③缺乏主要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);④只有摘要而缺乏全文者;⑤文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)存在明顯漏洞;⑥評論、綜述、病例報(bào)告、回顧性研究、個(gè)人學(xué)術(shù)見解、會議論文等文獻(xiàn)。

2.檢索策略:由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,檢索范圍包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)。英文檢索詞包括“allergen specific immunotherapy”、“sublingual immunotherapy”、“subcutaneous immunotherapy”、“ASIT”、“SIT”、“SCIT”、“SLIT”、“allergic rhinitis with allergic asthma”、“allergic rhinitis with bronchial asthma”、“AR with asthma”、“randomized controlled trial”、“controlled trial”、“clinical observation”等。中文檢索詞包括:“變應(yīng)性鼻炎伴過敏性哮喘”、“變應(yīng)性鼻炎伴支氣管哮喘”、“變應(yīng)性鼻炎伴哮喘”、“特異性免疫治療”、“舌下免疫治療”、“皮下免疫治療”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”、“臨床觀察”等。以主題詞與自由詞聯(lián)合進(jìn)行檢索,盡可能全面的收集資料。文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間為從建庫到2022年4月30日。

3.資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià):資料提取在剔除重復(fù)文件后,由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要,必要時(shí)閱讀全文,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),篩選出符合的文獻(xiàn),并由該兩位研究者核對,如有爭議,則由第3位研究者來決定。按設(shè)計(jì)好的表格提取資料,提取的信息主要包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、隨機(jī)實(shí)施的具體過程、盲法和分配隱藏實(shí)施的具體過程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、脫落和失訪等。納入研究的質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具5.1.0的條目要求完成,包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、盲法的分配、研究者和參與者的盲法、結(jié)果盲法的評估、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道偏倚、其他偏倚等7個(gè)方面對每項(xiàng)研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用Review Manager 5.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。首先用χ2檢驗(yàn)對各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)。計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。若P>0.05,I2<50%,可判斷各研究存在同質(zhì)性,采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P<0.05,I2≥50%,而臨床上認(rèn)為各研究具有異質(zhì)性需要合并時(shí),則采取隨機(jī)效應(yīng)模型。若P<0.05且對異質(zhì)性的來源無法判斷,則采取描述性分析,而不進(jìn)行Meta分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)篩選流程:通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫,初檢出相關(guān)文獻(xiàn) 872篇,其中中文文獻(xiàn)224篇,英文文獻(xiàn)648篇。通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目和摘要,排除728篇文獻(xiàn)。仔細(xì)閱讀全文排除127篇文獻(xiàn),最終納入16篇文獻(xiàn),文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果詳見圖1,納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)詳見圖2,納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估圖

表1 納入14篇文獻(xiàn)的基本特征

2.納入研究的基本信息:所納入的16項(xiàng)研究均是在2006～2021年間出版,中文文獻(xiàn)14篇,英文文獻(xiàn)2篇。治療周期為3個(gè)月至3年,最小樣本量為44例,最大樣本量為834例。納入研究的基本特征詳見表1。

3.鼻炎癥狀評分:共8項(xiàng)RCT[12,14,15,19,20,22,23,28](n=564)報(bào)告了鼻炎癥狀評分的改善情況。其中2篇[19, 20]為成人患者(n=160),6篇[12,14,15,22,23,28]為兒童患者(n=404)。(1)兒童鼻炎癥狀評分:各研究間存在異質(zhì)性(I2=97%,P<0.001),采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-1.75,95%CI:-2.45～-1.05,P<0.001),詳見圖3。(2)成人鼻炎癥狀評分:各研究間存在異質(zhì)性(I2=98%,P<0.001),采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-2.35,95%CI:-3.82～-0.88,P=0.002),詳見圖4。

圖3 兒童鼻炎癥狀評分的Meta分析森林圖

圖4 成人鼻炎癥狀評分的Meta分析森林圖

4.哮喘癥狀評分:共8項(xiàng)RCT[12,14,15,19,20,22,23,28](n=564)報(bào)告了哮喘癥狀評分的改善情況。其中2篇[19, 20]為成人患者(n=160),6篇[12,14,15,22,23,28]為兒童患者(n=404)。兒童哮喘癥狀評分:各研究間存在異質(zhì)性(I2=84%,P<0.001),采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-1.35,95%CI:-1.68～-1.01,P<0.001),詳見圖5。成人哮喘癥狀評分:各研究間不存在異質(zhì)性(I2=44%,P=0.18),采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-1.22,95%CI:-1.34～-1.10,P<0.001),詳見圖6。

圖5 兒童哮喘癥狀評分的Meta分析森林圖

圖6 成人哮喘癥狀評分的Meta分析森林圖

5.患兒FEV1%:共3項(xiàng)兒童RCT[16,22,25](n=236)報(bào)告了FEV1%的改善情況。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.87),采取固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.42,95%CI:0.32～0.52,P<0.001),詳見圖7。

圖7 患兒FEV1%的Meta分析森林圖

6.患兒FVC:共3項(xiàng)兒童RCT[16,24,25](n=214)報(bào)告了FVC的改善情況。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.71),采取固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.30,95%CI:0.20～0.39,P<0.001),詳見圖8。

圖8 患兒FVC的Meta分析森林圖

7.血清IL-4水平:共4項(xiàng)兒童RCT[16,24,25](n=292)報(bào)告了FVC的改善情況。各研究間存在異質(zhì)性(I2=89%,P<0.001),采取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=-4.70,95%CI:-9.98～0.57,P>0.05),詳見圖9。

圖9 血清IL-4的Meta分析森林圖

8.不良反應(yīng):有5項(xiàng)研究[15,20,23,25,27]報(bào)告了不良反應(yīng)。其中,有3篇文獻(xiàn)[15,20,25]均指出患者在接受免疫治療過程中產(chǎn)生Ⅰ～Ⅱ級不良反應(yīng),如皮疹、蕁麻疹、皮膚潮紅等,無Ⅲ～Ⅳ級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。兩篇[23,27]文獻(xiàn)指出在試驗(yàn)組、對照組均發(fā)生不良反應(yīng)。楊棟等[23]研究指出免疫治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組,而Eifan等[27]研究指出免疫治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于對照組。筆者對不同劑量的免疫治療發(fā)生不良反應(yīng)的發(fā)生率進(jìn)行分析。各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.42),采取固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果表明,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=2.45,95%CI:2.00～3.02,P<0.001),詳見圖10。

圖10 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

討 論

塵螨作為引起變態(tài)反應(yīng)性疾病(如AR等)最重要的和最為常見的致敏原,主要分為屋塵螨和粉塵螨兩種[26]。國內(nèi)大量臨床研究顯示AR患者中塵螨變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test,SPT)陽性率可達(dá)70.00%～93.16%作用,尤其是在我國長江中下游平原和西南地區(qū)[29～33]。針對塵螨過敏的患者,標(biāo)準(zhǔn)化塵螨變應(yīng)原制劑應(yīng)運(yùn)而生。眾多研究表明,變應(yīng)原特異性免疫治療(specific immunotherapy,SIT)是AR、哮喘等變應(yīng)性疾病的有效治療手段[34～44]。SIT可通過糾正Th1/Th2平衡失衡和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)的產(chǎn)生,進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受[45]。而患者的依從性和順應(yīng)性差、免疫治療帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生等因素制約了SIT臨床應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示,在改善成人/兒童的鼻炎及哮喘癥狀評分和兒童肺功能(FEV1%、FVC)方面,免疫治療組要優(yōu)于常規(guī)藥物治療組。究其原因:經(jīng)免疫治療后,患者逐漸趨于耐受變應(yīng)原。然而藥物治療只能控制局部臨床癥狀,患者再次接觸變應(yīng)原后會再次引發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng),導(dǎo)致患者癥狀反復(fù)甚至癥狀較前加重。在血清IL-4方面,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。筆者認(rèn)為可能的原因是:AR是系統(tǒng)性炎性反應(yīng)在鼻部的表現(xiàn),特異性免疫治療與藥物治療均可以抑制AR伴哮喘患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)和降低炎性因子分泌。但采用氯雷他定、糖皮質(zhì)激素等藥物治療,可迅速起效,而免疫治療則需要從較低濃度和劑量逐漸增加維持濃度和劑量,并以一定的劑量維持治療,起效較慢。

本研究存在一定的局限性:(1)文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)并未統(tǒng)一(其中1篇文獻(xiàn)[19]結(jié)局指標(biāo)單一,余納入研究的文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)多而繁雜),筆者并未將所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行對比。(2)本研究納入的16篇RCT中,樣本量偏小,納入的文獻(xiàn)并非全部都做到了隨機(jī)、盲法、隱匿性分配,如有7篇文獻(xiàn)[13,15,16,20,23～25]只提到隨機(jī),并未告知具體隨機(jī)方法,而更有兩篇文獻(xiàn)[19,21]中的隨機(jī)方法并不恰當(dāng),如采取就診順序、門診號。個(gè)別研究存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn),是結(jié)論的論證強(qiáng)度受到一定程度的影響。(3)本研究中經(jīng)篩選后納入的文獻(xiàn)中文文獻(xiàn)占比居多,只有兩篇[27, 28]英文文獻(xiàn),且此次研究并未納入其他語言的研究,可能對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響。(4)本研究的治療療程并未完全統(tǒng)一,而SIT的療程長短直接影響其治療效果,可能對此研究結(jié)果造成一定的影響。(5)其他影響研究結(jié)果的因素。上述的局限性均有可能對Meta分析結(jié)果造成干擾。

綜上所述,筆者希望在未來開展更多、更高質(zhì)量的RCT(采取多中心、大樣本量研究,保證入組患者年齡、病情的一致性)進(jìn)一步探索特異性免疫治療對AR伴哮喘患者的臨床療效,為在臨床中廣泛應(yīng)用特異性免疫治療提供更加有力的證據(jù)。