中醫藥抗肝纖維化療效評價的探索

趙 迪，徐 佳

1 北京中醫藥大學，北京 100029； 2 北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029

肝纖維化是現代醫學提出的一種進展性病理學概念，常見于慢性肝病，如病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷等。正常生理情況下，貯脂細胞存儲于肝細胞與內皮細胞之間的間隙，即Disse間隙，當貯脂細胞被激活成肝星形細胞時，肝星狀細胞會分泌且大量堆積纖維，ECM 降解生成平衡失調，則導致肝細胞和肝血竇無法交換物質，由此形成肝纖維。

1 中醫對于肝纖維化認識

傳統醫學中并沒有肝纖維化病名的相關記載，但根據其臨床癥狀，肝纖維化多對應于中醫“脅痛”“積聚”“黃疸”等疾病。早在《黃帝內經》中就有脅痛記載，如《靈樞·經脈》篇云：“膽，足少陽之脈，是動則病口苦，善太息，心脅痛，不能轉側。”巢元方在其論著中詳細論述了該病的病位主要在肝、膽、腎。關于積聚的病因病機早在《諸病源候論·積聚病》就有所闡述，積聚實則為臟腑受邪，邪氣日久不去致使氣機阻滯，血行不暢。詹理輝［1］認為，肝纖維化發病機制主要在于正不勝邪，氣、血、濕、熱、瘀、毒等多種病因因素作用下致使瘀阻脈絡。符燕青等［2］提出“氣陰兩虛為之本，瘀血阻絡為標。”劉定等［3］認為，肝纖維化的發展與肝脾腎功能變化是密切相關的。施維群教授認為，正虛濕邪留戀不退是肝纖維化進展中的主要矛盾，且指出在疾病初起時若用清利藥則攻伐太過，正氣難以恢復，會導致疾病難愈［4］。陳國良教授提出“濕-熱-毒-瘀-虛”的理論，揭示了肝纖維化的動態發展過程［5］。袁今奇教授認為，在治療肝纖維化過程中，不可一味攻邪，應注意扶助正氣，調整臟腑功能，旨在防止本病的復發或惡化。袁今奇［6］教授認為，該病臨床辨證時，應注意起病緩急，分清寒熱虛實，把握濕熱、氣積、血瘀之孰輕孰重，以分別治療。通過總結從古至今歷代醫家對肝系疾病的認識，筆者認為，肝纖維病位主要在肝，脾胃、腎、膽的功能變化也會影響疾病的發生發展，正氣不足是其發病病機，氣滯、血瘀、寒濕、熱邪等是其主要病理因素，多種病因導致正虛邪戀，病程纏綿難愈［7］。以此為理論基礎，扶正化瘀膠囊/片、復方鱉甲軟肝片、安絡化纖丸、強肝膠囊等中成藥已應用于臨床，且療效顯著。扶正化瘀膠囊/片，已完成在美國治療慢性丙型肝炎肝纖維化的Ⅱ期臨床試驗［8］。但中醫藥治療肝纖維化仍未能形成準確有效的臨床療效評價方法。

2 現有評估中醫藥治療肝纖維化的指標及面臨的問題

中醫治療疾病的核心要義為辨證論治，通過望、聞、問、切的診療方法獲取患者的癥狀和體征，從而運用經方來達到治療目的。2019 年肝纖維化中西醫結合診療指南將肝纖維化的中醫證型分為肝膽濕熱型、肝郁脾虛型及肝腎陰虛型，并依據同病異治的原則提出了相應的治法［9］。隨著中醫的發展，中醫藥治療肝纖維化的優勢日漸凸顯。經過大量的臨床研究證實中醫藥對于肝纖維化的干預有明顯的療效。但目前在中醫藥治療肝纖維化的療效指標選取方面仍有一些不足，臨床試驗存在治療肝纖維化療效評價指標各異的現象［10-15］。有學者將與肝纖維化疾病無關的指標納入評價范圍之內，這在很大程度上影響了中醫藥治療肝纖維化療效評價指標的客觀性與真實性。現代醫學針對肝纖維化研究機制提出的治療主要在于阻止肝損傷的進行性發展［9］。基于此，現代醫學治療肝纖維化的檢驗指標主要以理化指標、病理指標及影像學檢查為主。而在現有的中醫藥診療系統中，中醫藥治療臨床疾病的療效在很大程度上依附于醫生的主觀判斷，缺乏客觀證據的支持，因此越來越多的臨床療效量表應運而生。研究發現，評價中醫藥治療肝纖維化的療效標準中大都具有中醫證候診斷量表或積分，中醫證候診斷量表的制定依賴于量化條目的選擇。目前量化條目主要為患者的癥狀體征及醫學古籍、醫案、名老中醫經驗等［10-16］，如此選擇方式很強的主觀性，且不能與試驗者及受試者的表達方式相契合［17］。仍未有相關權威機構發表關于肝纖維化的證候量表，由此導致缺少標準化的發布和使用路徑，臨床實際推廣應用仍然較少，多停留在臨床科研領域［18］，這對于中醫藥臨床的發展來說仍是一大短板。以中醫藥治療肝纖維化為例，近年來，中醫藥對HF 的研究主要集中在針對預防肝損傷方面，因此大多數學者的臨床試驗依賴現代醫學檢測指標例如肝功能、血清肝纖維化四項等，部分學者在臨床試驗研究中未提及中醫診斷指標，這就從側面反映出，評估中醫藥治療肝纖維化的療效指標仍未達到標準化。可見不加以篩選地借鑒現代醫學的臨床研究方法，未能結合中醫藥自身的治療特點，很難展示中醫藥治療肝纖維化的真實水平。

3 關于臨床療效評價的方法學研究

傳統醫學中關于臨床療效的評價一直以來依靠醫生的臨床經驗及患者舌脈及癥狀的改變，具有很大的主觀性，暫未形成標準化診斷意見，而這一點也是中醫難以走向國際化的重要阻力。現階段廣泛應用于臨床實驗的中醫證候量表也存在一些短板，如從選擇條目到制定量表再到量表的應用方面仍缺乏規范的臨床驗證，這也從側面反映出現階段的中醫證候量表仍有一定的主觀選擇性，如何將臨床療效評價的主觀性轉變為客觀真實的指標是關乎中醫藥未來發展的關鍵點。

3.1 建立數學模型評價中醫療效中醫診療過程中始終遵循整體觀，因此在中醫藥療效評價中也應把握整體觀的大方向，建立數學模型分析中藥復方成分、配伍規律、療效評價在一定程度上與中醫的診療思維相契合。數學模型根據權重的賦權方式分為主觀權重賦權法和客觀權重賦權法，后者由主成分分析法和因子分析法組成［19］。主成分分析法能確定不同成分的權重，因此在選擇中醫藥治療肝纖維化的臨床療效評價方面更有優勢。

目前中醫藥治療肝纖維化主要從預防肝細胞損傷、促進ECM 合成與降解、影響脂質的過氧化等方面進行研究［9］，根據已經確定的肝纖維化的中醫分型，分別對各型疾病進行評價指標的主成分因子分析。通過文獻篩選后納入2017—2022 年中國知網收錄的50 篇相關文獻，分析得出近幾年中醫藥治療肝纖維化大多選取臨床指標、理化指標、安全性指標3 個層次為評估指標。將選取的臨床相關指標結合2019 年肝纖維化中西醫結合診療指南及相關專家共識得出共計17 個中醫臨床指標：面色晦暗、身目黃染、脅肋疼痛/刺痛、肋下痞塊、腹脹、肢體困重、倦怠乏力、口干口苦、惡心嘔吐、食少納呆、便秘、腹瀉、浮腫、小便黃赤、失眠多夢、舌質紫暗、煩躁易怒。將得到的17 個癥狀條目錄入SPSS 分析軟件進行主成分分析。通過以主成分分析為基礎的綜合計算得到特征根與方差貢獻表以及初始因子載荷，見表1—2。用主成分中各個成分所對應的系數乘以其所對應的方差貢獻率，除以6 個成分方差貢獻率總和，得到每個指標的初始權重。通過此方法可得到納入的17 條中醫條目的權重，見表3。分析得出腹瀉、食少納呆、便秘、肢體困重、惡心嘔吐、倦怠乏力、肋下痞塊、脅肋疼痛、腹脹、浮腫、口干口苦權重均大于5%，可納入療效評價依據指標。由于本次主成分分析僅結合相關參考文獻，未納入臨床相關數據，因此本次的主成分分析結果僅供臨床療效指標選取參考。在臨床診療過程中，患者的訴求各有差異，因此在日常診療過程中，收集相關的臨床表現，可為今后完善中醫評價系統提供更多的臨床支持。

表1 各成分方差貢獻率

表3 各成分權重

表2 成分矩陣各成分初始因子載荷

3.2 基于循證醫學建立個體化評價中醫療效系統循證醫學對于完善中醫療效系統的作用日漸凸顯。有學者以循證GAS 原則為基準建立中醫證據個體適用性評價系統［20］。個體化的中醫研究能有效規避目前臨床研究中存在的漏洞。目前中醫藥臨床研究大多選擇隨機方法開展相關中醫藥臨床試驗，導致患者個體化的辨證論治無法實現，從而影響臨床效果的真實性。將每個肝纖維化患者進行自身前后對照試驗或回顧性病例對照研究將會得到較為準確的療效評估，但由于臨床日常工作量巨大，難以實現針對每一個患者的系統的療效評價。但可以在臨床日常工作中將肝纖維化患者進行分類匯總，充分發揮中醫辨證論治優勢，以《2019年肝纖維化中西醫結合診療指南》提出肝纖維化的中醫證型主要分為肝膽濕熱型、肝郁脾虛型以及肝腎陰虛型為基礎［9］，結合臨床收集同一證型的患者的相關數據資料，并納入數據庫進行研究。

4 總結

在某些疾病中，生物學指標并不是反映中醫藥對于疾病治療的金指標，現代醫學阻止肝纖維化的發生發展主要在于研究如何逆轉相關通路，而中醫藥治療的過程主要則在于扶正祛邪，因此在肝纖維化不同階段理化指標的相關變化并不能直接的反映出中醫藥治療肝纖維化的療效，袁今奇教授在治療肝纖維化的過程中發現患者發病的不同階段，部分病例會出現肝功能轉氨酶及膽紅素的明顯升高，隨著不斷治療干預后的理化指標逐漸恢復正常。此種變化應考慮是人體正氣不斷提升，初始階段正邪相爭則會在一定程度上導致理化指標的異常增高，當正氣逐漸恢復，則相應的理化指標數據也會恢復正常。以此推斷，盲目的借鑒理化指標以判斷中醫藥治療肝纖維化療效是不可取的，因此不斷探究完善中醫藥治療肝纖維化療效評價系統才能使得中醫藥發展處于良好態勢。