血管內皮功能指標與子癇前期嚴重程度關系及對孕婦流產預測效能研究

崔 靜,朱俊美,張 燕

(1.西安經開婦幼醫院產科,陜西 西安 710018;2.陜西省康復醫院婦產科,陜西 西安 710061;3.西安國際醫學中心醫院產二科,陜西 西安 710100)

子癇前期是妊娠中晚期最常見的并發癥之一,以新發高血壓、蛋白尿為主要特征,病情持續性進展,是導致孕婦流產的重要因素[1]。關于子癇前期的病因、發病機制均未確切,缺乏特別有效的治療手段,臨床主要根據子癇前期的嚴重程度,予以相應強度的治療干預,目的是控制病情進展,改善妊娠結局。一直以來,臨床主要依據尿蛋白檢測、常規血液檢查、肝腎功能測定等用于評估子癇前期嚴重程度,指導臨床治療,然而上述檢查結果的影響因素較多,未能闡釋子癇前期的病理機制[2]。越來越多學者更青睞于尋找與子癇前期發病機制密切相關的指標,旨在量化評價病情嚴重程度,更準確地預測流產發生,指導疾病的診治。國內外最新研究[3-4]表明,子癇前期的發病很可能起源于胎盤的病理改變,進一步導致孕婦全身血管內皮功能損傷,觸發血管痙攣,引起高血壓、臟器損傷等一系列癥狀。可溶性細胞內皮因子(soluble endoglin,sEng)、可溶性血管內皮生長因子受體-1(soluble fms-like tyrosine kinase receptor-1,sFlt-1)、內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)和血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)均是反映血管內皮功能的核心指標,有理由認為,血管內皮功能指標(sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF)獨立于尿蛋白檢測等傳統指標,在子癇前期的病情及預后評估中具有廣闊的應用前景[5]。本研究以sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF評價血管內皮功能,旨在分析血管內皮功能指標與子癇前期嚴重程度的關系及對流產的預測效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2022年1月我院收治的114例子癇前期孕婦為觀察組,年齡22～46歲,平均(29.15±4.86)歲;產次0～3次,平均(1.89±0.65)次;孕前體重指數17～29 kg/m2,平均(23.85±1.27)kg/m2;孕周20～39周,平均(29.86±2.34)周;根據臨床表現的嚴重程度,分為輕度子癇前期組(79例)和重度子癇前期組(35例)。另選同期在我院接受產檢的正常孕婦為對照組,年齡21～45歲,平均(28.87±4.75)歲;產次0～4次,平均(1.91±0.58)次;孕前體重指數18～30 kg/m2,平均(23.96±1.34)kg/m2;孕周21～41周,平均(30.12±1.98)周;兩組孕婦一般資料比較均無統計學差異(均P>0.05)。病例納入標準:年齡20～50歲;單胎妊娠;子癇前期孕婦符合中華醫學會婦產科學分會妊娠期高血壓疾病學組頒布《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》關于此病的診斷標準[6],對照組孕婦規律產檢且結果正常;經醫院倫理委員會審批同意,所有孕婦自愿參與入組,配合研究。排除標準:既往患有嚴重高血壓者;合并嚴重的肝、腎、肺功能衰竭者;近期服用改善血管內皮功能的藥物者;患有可影響血管內皮功能、尿蛋白水平的疾病者。

1.2 檢測方法 對照組孕婦在入組24 h及觀察組孕婦在確診時及產后24周時,抽取空腹靜脈血5 ml,離心處理15 min,轉速為3000 r/min,分離提取血清,儲存在-80 ℃冰箱中,待測。使用美國BIO-RAD伯樂-550型全自動酶標儀,通過酶聯免疫吸附法檢測血管內皮功能指標(sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF)在血清中的表達水平,檢測試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司(批號ml060112、ml038106、ml025100、ml064255)。在對照組孕婦在入組24 h及觀察組孕婦在確診時,采集24 h尿量,使用美國貝克曼AU2700全自動生化分析儀進行24 h尿蛋白定量檢測。

1.3 觀察指標 比較觀察組與對照組、輕度子癇前期組與重度子癇前期組的血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF水平,分析子癇前期孕婦確診時及產后的血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF水平變化情況,使用Pearson相關性分析子癇前期孕婦血管內皮功能指標與24 h尿蛋白水平的關系;隨訪觀察子癇前期孕婦的流產發生情況,使用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清sEng、sFlt-1、ET-1聯合VEGF 對子癇前期孕婦發生流產的預測效能。

2 結 果

2.1 兩組血管內皮功能指標比較 觀察組血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于對照組,VEGF水平低于對照組(均P<0.05),見表1。

表1 兩組血管內皮功能指標比較

2.2 輕度子癇前期組與重度子癇前期組血管內皮功能指標比較 重度子癇前期組確診時血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于輕度子癇前期組,VEGF水平低于輕度子癇前期組(均P<0.05),見表2。

表2 輕度子癇前期組與重度子癇前期組血管內皮功能指標比較

2.3 觀察組子癇前期孕婦確診時與產后血管內皮功能指標比較 在觀察組114例子癇前期孕婦中,產后24周獲得隨訪并配合血管內皮功能指標檢測共107例,占93.86%;觀察組產后血清sEng、sFlt-1、ET-1水平較確診時明顯降低,VEGF水平較確診時明顯升高(均P<0.05),見表3。

表3 觀察組子癇前期孕婦確診時與產后血管內皮功能指標比較

2.4 子癇前期孕婦血管內皮功能指標與24 h尿蛋白水平的相關性 觀察組確診時24 h尿蛋白水平為(2.46±0.92)g,大于對照組的(0.24±0.11)g(P<0.05);經Pearson相關性分析,觀察組確診時24 h尿蛋白水平與血清sEng、sFlt-1、ET-1水平呈正相關(r=0.287、0.316、0.347,均P<0.05),與VEGF水平呈負相關(r=-0.225,P<0.05)。

2.5 子癇前期孕婦血管內皮功能指標預測流產的ROC曲線 觀察組114例子癇前期孕婦中,流產發生率為8.77%(10/114);經ROC曲線分析,血清sEng、sFlt-1、ET-1、VEGF預測子癇前期孕婦發生流產的AUC分別為0.624(敏感度為71.23%、特異度為74.61%,95%CI:0.327～0.920)、0.638(敏感度為69.42%、特異度為70.46%,95%CI:0.379～0.897)、0.629(敏感度為69.42%、特異度為71.24%,95%CI:0.331～0.926)、0.638(敏感度為65.64%、特異度為68.93%,95%CI:0.378～0.870),四者聯合預測的AUC為0.943(敏感度為89.75%、特異度為91.37%,95%CI:0.000～1.000),大于單一指標的AUC,見圖1。

圖1 血管內皮功能指標預測子癇前期孕婦流產ROC曲線

3 討 論

子癇前期可導致母兒發生嚴重并發癥,除終止妊娠外,尚缺乏特別有效的治療方法,準確地評估病情及預后,選擇最佳治療方案和終止妊娠時機,對控制病情和延長孕周具有重要的臨床意義。在子癇前期的發病過程中,伴隨著全身小動脈痙攣,并且血管內皮功能損傷發生在子癇前期出現典型癥狀之前,國內外研究認為,血管內皮功能損傷累及全身血管,降低血管順應性,可能是子癇前期發病的關鍵環節[7-8]。由此認為,血管內皮功能指標異常與子癇前期的病情演變密切相關。sEng、sFlt-1、ET-1均可促進血管收縮,抑制VEGF生成,阻礙血管內皮修復,均是無創反映血管內皮功能的重要指標[9-10],本研究以sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF評價子癇前期孕婦的血管內皮功能作為切入點,并且與正常孕婦比較,結果顯示:觀察組確診時血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于對照組,VEGF水平低于對照組;與此同時,觀察組產后血清sEng、sFlt-1、ET-1水平較確診時明顯降低,VEGF水平較確診時明顯升高;與Ives等[11]的研究結果相符,說明了子癇前期孕婦存在血管內皮功能受損,血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF水平均與病情演變有關,這可能與子癇前期孕婦機體炎癥免疫過度激活,來源于胎盤的炎性介質增多,導致血管內皮損傷有關。由此推測,血管內皮功能損傷導致孕婦血管舒張與收縮因子失衡,抑制子宮肌層螺旋小動脈重鑄,導致螺旋動脈狹窄,胎盤血液灌注減少,可能是子癇前期的發病機制之一。

隨著子癇前期的進展,發生嚴重并發癥的風險隨之增大,這可能與血管內皮功能持續損傷,血管痙攣收縮增強有關[12]。Cerdeira等[13]研究表明血管內皮功能損傷是促進子癇前期病情發展至子癇的機制。在本研究中,重度子癇前期組確診時血清sEng、sFlt-1、ET-1水平均高于輕度子癇前期組,VEGF水平低于輕度子癇前期組,提示重度子癇前期孕婦血清sEng、sFlt-1、ET-1水平更高,VEGF水平更低,存在明顯的血管內皮功能損傷,出現這種病理改變很可能與子癇前期孕婦機體蓄積的炎性反應和氧化應激,加重血管內皮細胞損傷[14]。值得注意的是,也有研究顯示,重度子癇前期孕婦血管內皮功能并不必然低于輕度子癇前期[15],與本研究結果不同,究其原因,考慮在于輕度和重度子癇前期均只代表確診時的狀態。鑒于任何程度的子癇前期可能存在血管內皮功能損傷,且蛋白尿是判斷病情嚴重的重要依據[16]。對此,本研究使用Pearson相關性分析,發現觀察組確診時24 h尿蛋白水平與血清sEng、sFlt-1、ET-1水平呈正相關,與VEGF水平呈負相關,進一步說明了血管內皮功能指標與子癇前期嚴重程度密切相關。分析原因,考慮在于子癇前期的病情進展依賴血管內皮功能損傷介導的血管痙攣,在血管內皮功能損傷加劇的同時,導致腎損傷更嚴重,24 h尿蛋白水平升高。由此可見,子癇前期與血管內皮功能損傷互為因果,相互促進病情進展,形成惡性循環,有必要監測子癇前期孕婦的血管內皮功能指標,根據血管內皮功能的變化情況,評估子癇前期嚴重程度,有助于為制定治療方案提供依據。

盡管子癇前期孕婦的血壓控制效果較佳,仍有較高的流產發生率,若提前準確地評估流產發生風險,具有重要的臨床意義[17]。既往研究表明,發生流產的子癇前期孕婦往往存在胎盤血流不足、子宮螺旋動脈微血栓形成等病理改變,與血管內皮功能損傷導致血管通透性增大有關[18-19]。本研究初步驗證了血管內皮功能指標與子癇前期嚴重程度的關系,預示著病情嚴重的子癇前期孕婦血管內皮功能指標異常明顯時,孕婦發生流產的風險可能顯著增大。通過ROC曲線分析結果顯示:血清sEng、sFlt-1、ET-1聯合VEGF預測子癇前期孕婦發生流產的AUC為0.943,大于單一指標的AUC;說明血清sEng、sFlt-1、ET-1達到明顯升高和VEGF明顯降低的程度后,子癇前期孕婦發生流產的風險較大,這可能與血管內皮功能損傷影響胎盤血管重鑄,減少胎盤血流灌注,導致胎兒發育異常,介導流產發生有關。Brunt等[20]研究發現,血管內皮功能損傷引起血管舒張因子分泌減少,血管收縮因子分泌增加,增強全身血管收縮,可能是子癇前期孕婦發生流產的重要原因,亦佐證了本研究觀點。基于本研究結果,結合筆者臨床實踐,認為在子癇前期的圍產期管理中,應對孕婦的血管內皮功能指標持續保持關注,不斷評估病情,時刻警惕流產發生,積極予以治療。因此,在子癇前期的發病初期,改善孕婦的血管內皮功能,有望成為治療子癇前期的新靶點,能否減少流產發生,需要日后深入研究予以驗證。 本研究的局限性為樣本量不多,未分析治療方案對其血管內皮功能的影響;另外,產后隨訪時間不長,未觀察子癇前期孕婦血管內皮功能與遠期心腦血管疾病的關系,有待日后擴大研究規模,深入分析孕期觸發遺傳因素對孕婦血管內皮功能的影響,進一步明確子癇前期與血管重構的關系及其發生血管內皮功能損傷的機制。

綜上所述,子癇前期孕婦存在血管內皮功能受損,血清sEng、sFlt-1、ET-1和VEGF對評估病情嚴重程度、聯合預測流產發生均具有重要意義,且血管內皮功能指標的檢測具有操作簡便、無創、廉價等優點,適用于產檢,為子癇前期的早期診斷、病情評估提供新途徑。