尿酸、超氧化物歧化酶及甲狀腺激素與帕金森病的相關性

崔晨瑜,朱紅燦,宗會琴,馬錦秀

(鄭州大學第一附屬醫院 神經內科,河南 鄭州 450000)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的慢性進行性神經退行性疾病,數據顯示截至2020年底,中國PD患者數量達到362萬人[1]。隨著人口老齡化和生活環境的變化,2030年中國PD患者數量預計將達到494萬[2],加重了家庭和社會的心理及經濟負擔。目前PD病因及發病機制尚不明確,臨床診斷主要依靠臨床表現和體格檢查,易受主觀因素的影響。因此,尋找方便、可靠的生物標志物對PD的早期診斷及干預十分重要。氧化應激在PD發病機制中發揮重要作用[3]。尿酸(uric acid,UA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是人體內重要的抗氧化劑,在保護神經元細胞免受氧化應激方面起著重要作用[4]。此外,甲狀腺激素在氧化應激及抗氧化調節中發揮重要作用[5],通過誘導多巴胺能神經元分化保護多巴能神經元[6]。本研究旨在分析PD患者UA、SOD及甲狀腺激素水平,并探討其在PD不同亞型之間的差異,為臨床識別及診治PD提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2020年10月至 2021年12月鄭州大學第一附屬醫院收治的110例原發性PD患者納入PD組。其中男59例,女51例;年齡42～86歲,平均(60.74±0.94)歲。另選取同時期年齡性別相匹配的94例健康體檢者作為對照組,其中男47例,女47例;年齡40～83歲,平均(58.66±1.02)歲。兩組性別、年齡比較,差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準。PD組研究對象符合中國帕金森病診斷標準(2016版)[7]:①運動遲緩、出現靜止性震顫、肌強直中的任1項;②不存在絕對排除標準如小腦功能障礙、眼球下視障礙、大劑量左旋多巴治療無效等;③至少存在以下2項支持標準如對多巴胺能藥物治療有效、出現左旋多巴誘導的異動癥、單個肢體靜止性震顫、輔助檢查提示嗅覺減退或喪失、黑質異常高回聲、心臟交感神經受累;④沒有警示征象。(2)排除標準 :①腦炎、腦血管病等引起的繼發性PD綜合征及癡呆等其他神經退行性疾病;②合并惡性腫瘤、血液系統疾病、痛風、甲狀腺疾病;③心、肝、腎功能不全;④服用影響UA、SOD及甲狀腺激素水平的藥物。

1.3 研究方法

1.3.1資料收集 收集所有患者病歷資料,記錄性別、年齡及UA、SOD、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone,TSH)水平。記錄PD患者發病年齡、起病形式、臨床癥狀,并采用統一帕金森病評分量表(the unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)的第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)評估運動功能,包括言語、面部表情、靜止性震顫、手部動作性或姿勢性震顫、強直、手指拍打試驗、手運動、輪替動作、腿部靈活性、起立、姿勢、步態、姿勢的穩定性、軀體少動14個項目,每個項目根據嚴重程度計0～4分,分值越高表明運動功能障礙越重[8]。采用改良版Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)對PD患者進行評估[9]。改良版H-Y分期:0期為無癥狀;1期為單側受累;1.5期為單側及軀干受累;2期為雙側受累,無平衡障礙;2.5期為后拉試驗可恢復;3期為輕中度雙側受累,某種姿勢不穩;4期為嚴重殘疾,仍可獨自行走或站立;5期為無幫助時只能坐輪椅或臥床。

1.3.2PD組的分組方法 (1)根據UPDRS量表中的震顫得分均值和姿勢不穩步態障礙(postural instability and gait disorder,PIGD)得分均值的比值對PD患者進行運動分型。震顫得分均值等于UPDRS第16項(震顫)、第20項(靜止性震顫,包括5個條目)和第21項(動作性或姿勢性震顫,包括2個條目)總分之和除以8。PIGD得分均值等于UPDRS第13項(摔倒)、第14項(凍結步態)、第15項(行走困難)、第29項(步態)和第30項(姿勢不穩)總分之和除以5。震顫得分均值和PIGD得分均值的比值≤1判定為PIGD型,比值≥1.5判定為震顫型,1<比值<1.5則為不確定型[10]。本研究將震顫型和不確定型歸入非PIGD組。最終PIGD組64例,非PIGD組46例。(2)根據患者發病年齡將PD患者分為2個亞組:早發型PD組39例(發病年齡≤50歲)和晚發型PD組71例(發病年齡>50歲)[11-12]。(3)根據改良版H-Y分期量表將PD患者分成3個亞組:早期組32例(H-Y 1～2期)、中期組 49例(H-Y 2.5～3期)和晚期組 29例(H-Y 4～5期)。

2 結果

2.1 PD組與對照組UA、SOD、FT3、FT4、TSH水平PD組患者UA、SOD水平低于對照組(P<0.05);兩組FT3、FT4、TSH比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 對照組與PD組UA、SOD、FT3、FT4、TSH水平比較

2.2 PD發病的多因素分析以有無PD為因變量(無=0,有=1),以表1中差異有統計學意義的UA、SOD水平為自變量,納入多因素logistic回歸分析,結果提示UA、SOD是PD發病的影響因素,且低水平UA和低水平SOD是PD發病的危險因素(P<0.05)。見表2。

2.3 PD組不同運動亞型患者的一般資料PD組不同運動亞型間年齡、性別、H-Y分期、UA、SOD、FT3、FT4、TSH水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),PIGD組患者的UPDRSⅢ評分高于非PIGD組(P<0.05)。見表3。

表2 PD發病的多因素logistic回歸分析

表3 PD組不同運動亞型間一般資料比較

2.4 PD組不同發病年齡亞型患者的一般資料PD組不同發病年齡亞型間性別、H-Y分期、UA、SOD、FT3、FT4水平比較,差異無統計學意義(P>0.05),早發型PD組H-Y分期及UPDRSⅢ評分均高于晚發型PD組,TSH水平低于晚發型PD組 (P<0.05)。見表4。

表4 PD組不同發病年齡亞型間患者一般資料比較

2.5 PD組不同H-Y分期患者UA、SOD、甲狀腺激素水平PD組不同H-Y分期患者UA、FT3、TSH水平比較,差異無統計學意義(P>0.05);PD中、晚期患者SOD、FT4水平低于早期患者(P<0.05);PD晚期患者SOD、FT4水平低于中期患者(P<0.05)。見表5。

表5 PD組不同H-Y分期患者UA、SOD、甲狀腺激素水平比較

3 討論

PD是一種慢性進行性神經系統退行性疾病,其病理特征是中腦黑質多巴胺能神經元的變性死亡。氧化應激是PD發病的重要機制之一,反映了活性氧自由基(reaction oxygen species,ROS)產生和機體抗氧化的失衡,ROS蓄積造成細胞損傷[13]。中腦黑質因抗氧化劑較其他腦區少及鐵螯合作用等因素更易受到ROS的攻擊。一項針對早期PD患者臨床數據表明,在大量多巴胺能神經元丟失前,機體的氧化應激水平已顯著增高,說明ROS生成過多是多巴胺能神經元變性死亡的潛在誘因[14]。

在本研究中,相比對照組,PD患者UA、SOD水平下降,且多因素回歸分析提示低水平UA及SOD是PD發病的危險因素,這表明UA、SOD與PD發病有關。UA 是體內主要的非酶類抗氧化劑,其抗氧化能力占血清的50%以上,可通過清除過氧亞硝基陰離子、結合鐵抑制鐵誘導ROS生成及抑制SOD降解提高機體抗氧化能力,保護神經系統免受氧化應激損害[15]。SOD是人體內抗氧化系統的第一道防御屏障,通過清除超氧自由基抑制ROS對細胞造成損害[16]。當UA、SOD水平降低時,機體清除ROS能力下降,ROS蓄積導致黑質多巴胺能神經元受損進而促使PD發病,這支持氧化應激可能是PD的發病機制。

甲狀腺激素在中樞神經系統的正常發育、代謝和生長中起著重要作用。大型隊列研究表明,甲亢和甲減患者患PD的風險顯著增高[17-18],相關機制考慮如下:甲亢患者基礎代謝及耗氧量增加,促進ROS產生進而引起氧化應激。甲減患者抗氧化能力下降,不能有效清除ROS且動物模型中發現甲減和多巴胺能神經元數量減少有關[5,19]。因此,甲狀腺激素在氧化應激和抗氧化中發揮重要作用。但本研究結果顯示相比對照組,PD患者FT3、FT4、TSH降低但差異無統計學意義,這與Tan等[20]的結果一致。因此,甲狀腺激素與PD的具體相關機制有待進一步研究。

PD不同臨床亞型通常預示著不同的臨床表現、潛在的病理機制和預后。因此,尋找合適的生物標志物鑒別PD臨床亞型,有助于PD的個體化治療。PIGD型患者黑質多巴胺能神經元損失更重,疾病進展速度更快,非運動癥狀發生率較高,生活質量更差。既往研究表明相比非PIGD組,PIGD組患者UA水平較低,TSH水平稍高[21-22]。但本研究結果顯示PD不同運動亞型間UA、SOD及甲狀腺激素水平差異無統計學意義,這可能與納入標準及量表評估的主觀性有關。年齡是PD最重要的危險因素之一,PD根據發病年齡可分為早發型和晚發型。與晚發型PD相比,早發型PD患者多與遺傳相關且具有病程長、對左旋多巴反應好、更早出現運動并發癥、預后較好。隨著年齡增長,黑質內氧化應激水平增高,多巴胺能神經元逐漸減少,這可能是PD的發病基礎[13]。但本研究中早發型和晚發型PD患者間UA、SOD水平差異無統計學意義,這可能受到患者的疾病階段或抗PD藥物治療的影響。本研究中晚發型PD組TSH水平高于早發型PD組。一方面由于TSH水平隨著年齡增長而升高[23],另一方面,晚發型PD患者多巴胺能神經元丟失更嚴重[24],對TSH的抑制作用減弱。因此,臨床中TSH可作為區別PD不同發病年齡亞型的生物標志物。

H-Y分期常被用來評估PD病情進展,有研究表明UA水平隨著PD進展而逐漸降低[25]。而最近的研究得出UA與PD患者H-Y分期不相關[26-27]。在本研究中UA在不同PD病情分期間的差異無統計學意義。因此,UA在PD進展過程中的作用還有待進一步研究。本研究顯示隨著PD病情進展,SOD水平逐漸下降,與Cokal等[28]結果一致。由于PD的不斷進展,氧化應激水平不斷增高,SOD消耗增多,黑質受到氧化應激損傷逐步加重。此外隨著PD的病情進展,FT4水平也逐漸下降。這種變化可能是機體在病情嚴重階段的自我保護,通過減少基本代謝減少ROS的產生,但其潛在機制尚不清楚。因此,臨床可將SOD、FT4水平作為評估PD進展的血清學指標。

綜上所述,低水平UA和低水平SOD是PD發病的危險因素,UA、SOD及甲狀腺激素水平在PD不同臨床分型中具有一定差異。本研究存在一定的局限性,如樣本量較小,未能收集腦脊液及影像學相關指標、量表主觀性強等,未來需要大樣本及納入更多指標來尋找PD的生物標志物。