經導管二尖瓣緣對緣修復系統治療器質性二尖瓣反流的早期效果

王怡祥,申泱泱,劉鑫,陳鵬磊,余佳琪,胡彩娜,付新,姜正明,陳魁

(鄭州大學第一附屬醫院 心內科,河南 鄭州 450000)

二尖瓣反流(mitral regurgitation,MR)是最常見的心臟瓣膜疾病。有研究表明,二尖瓣反流在西方國家總體人群發病率為1.7%,并隨年齡增長發病率顯著升高,75歲以上高達9.3%[1]。中國老年瓣膜性心臟病住院患者注冊登記研究(China elderly Valve Disease Cohort Study,China-DVD)從2016年9—12月在全國69家醫院中連續入選了8 929例中重度老年瓣膜性心臟病住院患者,其中有1 359例(49.81%)是MR,占比最高[2]。流行病學數據估計,在我國MR(中度以上)總體人數約為1 900萬,預計需要干預治療的MR(≥3+)患者約750萬,重度MR患者約550萬,然而目前每年僅開展4萬余例外科二尖瓣手術,治療比率僅有0.5%,提示有大量患者需要進行二尖瓣反流介入治療[3]。根據發病機制可將MR分為原發性(或器質性)二尖瓣反流(degenerative mitral regurgitation,DMR)和繼發性(或功能性)二尖瓣反流(function mitral regurgitation,FMR)。前者是由于二尖瓣葉異常、腱索斷裂或乳頭肌功能不全導致,基本上不可逆;后者是由于瓣環擴張、左房及左室擴大導致,可逆轉[4]。大量研究顯示,MR使得患者生存率明顯下降,即使是無癥狀的重度MR,5 a內全因死亡、心臟性死亡、心血管事件發生率分別為(22±3)%、(14±3)%、(33±3)%,未經治療的嚴重癥狀性MR患者預后較差,5 a內死亡率50%以上,因代償性心力衰竭再住院率高達90%[5]。外科二尖瓣修復術和置換術曾是嚴重癥狀性MR患者的主要治療方案,特別是對于DMR患者,然而近50%的患者因外科高風險而喪失手術機會。因此,創傷較小的經導管二尖瓣緣對緣修復(transcatheter edge-to-edge repair for mitral regurgitation,TEER)技術得到了迅速的發展。自2003年MitraClip進入臨床以來,國外大量研究表明MitraClip與傳統外科手術相比,安全性更佳,2種術式在改善器質性和功能性二尖瓣反流及心力衰竭癥狀、提高生活質量等臨床終點方面差異無統計學意義[6-8]。2020年MitraClip獲得中國國家藥品監督管理局認證,在我國進入臨床應用,適應證為高外科風險的退行性二尖瓣反流,目前已有多個中心開展了二尖瓣反流的介入治療,同時多種國產器械正在進行臨床研究,如杭州德晉研發的Dragonfly系統及南通KokaclipTM系統,其安全性和有效性需大量的臨床應用結果來評估。本研究旨在觀察國產經導管緣對緣修復系統治療器質性二尖瓣重度反流的早期安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性分析了2021年10月至2022年9月在鄭州大學第一附屬醫院應用國產瓣膜系統行經導管二尖瓣緣對緣修復介入治療的12例患者的臨床資料。納入標準:(1)年齡≥18歲;(2)具有臨床癥狀且經胸超聲心動圖證實為中重度(3+)或重度(4+)慢性DMR患者;(3)手術方式為經導管二尖瓣緣對緣修復術,使用器械為新一代國產瓣膜系統(KokaclipTM或DragonFlyTM);(4)外科手術高危或禁忌。排除標準:(1)合并二尖瓣狹窄;(2)合并主動脈瓣中度以上反流或狹窄;(3)合并感染性心內膜炎;(4)住院或門診病歷資料不全。全組共入組12例患者,其中男女各6例,年齡(69.6±4.62)歲。其中1例患者術前紐約心臟協會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅳ級,11例患者心功能為Ⅲ級。1例患者反流程度為3+,11例為4+,且均有明確臨床癥狀。受試者已被告知本研究的性質,理解臨床試驗的目的,自愿參加并簽署知情同意書。所有數據均在患者知情并簽署知情同意書的前提下收集,若患者病情危重無法簽署知情同意,則由其直系親屬知情后簽署。本研究已獲得鄭州大學第一附屬醫院科研和臨床試驗倫理委員會的批準(批準文號:L2021-Q481-004,L2021-Q108-002)。

1.2 手術方法所有患者均在全身麻醉狀態下于心內介入手術室接受手術。患者取仰臥位,常規消毒鋪巾。超聲引導下穿刺右股靜脈,置入7F下肢動脈鞘。 置入房間隔穿刺鞘及穿刺針,在經食管超聲引導下行房間隔穿刺,穿刺點距離二尖瓣瓣環至少4.0 cm。穿刺成功后給予肝素(100 IU·kg-1)抗凝。將導絲送入左上肺靜脈。超聲評估擬鉗夾區域前后瓣葉長度,預裝相應型號的夾子。逐步擴張右股靜脈穿刺點,沿導絲送入第一層22 F引導鞘管,經引導鞘管將二尖瓣夾子輸送至左心房,回收夾子使其至閉合狀態,在經食管彩超及X線透視引導下操控調彎導管使夾子指向并垂直于二尖瓣環,在食管彩超引導下調整夾子位置垂直于二尖瓣對合緣,并位于反流束正上方,夾子關閉后進入左心室,并于左心室內適當打開夾子回拉托起雙側瓣葉,進行瓣葉捕獲。成功捕獲瓣葉后關閉夾子,食管超聲評估評估反流減少情況,鉗夾瓣葉長度足夠、跨瓣壓差<4 mmHg,效果理想后,釋放夾子。超聲重新測量MR 程度及跨瓣壓差,如仍有2+級以上反流,且跨瓣壓差≤ 4 mmHg,可考慮繼續置入第2或第 3個夾子。術畢撤除鞘管,靜脈加壓包扎。全部患者術后入監護室監護治療。常規術后給予阿司匹林(每日100 mg)和氯吡格雷(每日75 mg)抗血小板治療,且所有患者均常規給予指導性藥物治療。如合并心房顫動等血栓形成高危因素,給予華法林抗凝。

1.3 觀察指標術前、術后即刻及術后3個月行超聲心動圖評估患者MR程度、二尖瓣平均跨瓣壓差、二尖瓣前向峰值流速、舒張末期左室徑、左心房徑、肺動脈收縮壓等指標。

2 結果

2.1 一般資料12例患者年齡為(69.2±5.76)歲,其中男6例,女6例,美國胸外科醫師協會(Society of Thoracic Surgeons,STS)評分(7.56±1.21)%,體重指數為(24.4±1.76)kg·m-2,12例患者均采用全身麻醉,采用右側股靜脈入路,其中3例合并心房顫動,3例合并冠心病(2例經皮冠脈介入術后、1例冠狀動脈旁路移植術后),2例合并高血壓,1例合并慢性阻塞性肺疾病,11例患者心功能Ⅲ級,1例Ⅳ級。見表1。全部患者術前接受經胸超聲心動圖檢查及經食管超聲心動圖檢查,評估反流程度、部位、肺動脈收縮壓、二尖瓣前向峰值流速、左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)、左房徑等指標。其中11例患者反流程度為MR 4+,1例患者MR 3+。術前超聲評估結果詳見表2。

表1 12例患者一般資料

表2 12例患者術前超聲結果

2.2 隨訪結果共有10例(10/12)患者成功完成手術,其中7例患者植入1枚二尖瓣成形夾,4例患者植入2枚,術后即刻經食管超聲心動圖顯示9例(9/12)患者反流程度為MR 1+,1例患者反流程度為MR 0+,2例患者夾合反流區域后反流程度仍≥3+,后轉心外科行外科手術。術后3個月時,收集這10例患者超聲心動圖的指標并評估心功能變化,對術前、術后即刻及術后3個月的超聲心動圖測量結果分別進行配對t檢驗,結果顯示10例患者術后即刻二尖瓣平均跨瓣壓差、二尖瓣峰值流速、左室射血分數較術前差異無統計學意義(P>0.05);而術后即刻LVEDD、左房徑較術前改善,差異有統計學意義(P<0.05)。術后3個月隨訪時二尖瓣平均跨瓣壓差、左室射血分數、二尖瓣峰值流速較術前差異均無統計學意義(P>0.05);而肺動脈收縮壓、LVEDD、左房徑較術前好轉(P<0.05)。10例患者術后3個月臨床癥狀均較前改善,其中7例(7/10)患者心功能為Ⅱ級,3例(3/10)心功能為Ⅰ級。1例患者術中出現心包積液,術中行心包穿刺,留置心包引流管,48 h后拔除,無明顯后遺癥。隨訪期間無植入物脫落、外周血管損傷、急性腎損傷、嚴重出血、腦血管意外等嚴重并發癥及死亡發生。見表3。

表3 10例TEER患者術前、術后即刻、術后3個月超聲結果對比

3 討論

目前MitraClip是國內唯一上市的TEER器械系統,EVERST Ⅱ 5 a的研究結果證明:與外科修復手術相比,MitraClip具有同樣滿意的效果,均能改善二尖瓣反流程度與NYHA心功能分級,且具有較好的安全性[9];一項來自日本的真實世界的研究納入500例有癥狀的慢性中至重度(3+)或重度二尖瓣反流(4+)的外科高風險患者,隨訪1 a,觀察到88.1%的患者二尖瓣反流≤2+,93%的患者NYHA心功能為Ⅰ/Ⅱ級[10]。因此,2020年美國心臟協會/美國心臟病學會(AHA/ACC)指南[11]推薦MitraClip可以應用于外科極高風險或外科禁忌的退行性DMR患者;經導管緣對緣修復技術(MitraClip)治療二尖瓣反流亞太心臟病學會(APSC)專家共識中指出:具備手術指征但被心臟團隊判定為外科高危且DMR ≥3+的患者,無論是否存在臨床癥狀,伴或不伴射血分數降低的患者,都應該考慮進行緣對緣修復治療[12]。

本研究中所使用的器械為杭州德晉研發的Dragonfly及南通科凱的Kokaclip系統,目前這2種器械處在上市前臨床研究階段。這些重度器質性二尖瓣反流患者通過國產器械行經導管緣對緣修復,圍手術期及隨訪過程無嚴重并發癥發生,無患者死亡,具有較好的安全性。全組12例患者最終共有10例患者手術成功,在術后即刻及術后3個月時反流程度MR ≤2+;術后即刻及術后3個月二尖瓣峰值流速較前下降;二尖瓣平均跨瓣壓差較術前有所下降,但差異無統計學意義;且術后3個月時10例患者NYHA心功能分級均得到顯著的改善,短期有效性令人滿意。

從隨訪結果可以看出左心室術后即刻及術后3個月時較術前減小,這提示二尖瓣反流得到修復,使得左心室容量負荷下降,左心室的重構得到改善,這與既往研究結果[13]是一致的。此外,術后3個月時左心房內徑較術前縮短,這可能是由于二尖瓣反流修復以后左心房容量負荷降低,使得心房容積較前減小。研究表明,在中重度二尖瓣反流患者中左心房內徑、左心房容積的增加對不良生存結局有很高的風險,左心房容積大小可作為無癥狀器質性二尖瓣反流患者的危險分層和決策指標[14]。因此盡早地修復二尖瓣反流可以有效地緩解左心房的容量負荷,改善左心房功能,有助于提高患者的生存率。

此外,可以從結果中看出術后3個月時肺動脈收縮壓較術前有所改善。有研究認為,DMR患者二尖瓣修復術后殘余肺動脈高壓(≥25 mmHg)是術后并發癥、病死率和長期重癥監護病房住院時間的獨立危險因素[15]。但由于隨訪時間較短,未來肺動脈壓可能還會進一步改善。

另外,觀察到患者的射血分數在術后即刻及術后3個月時較術前有所下降,這可能是由于二尖瓣反流患者早期左心房代償性的增大起到了一定的補償作用,術前LVEF值是偏高的,而二尖瓣反流被糾正,收縮期缺少了左心房的補償作用,此時的左室射血分數值代表的是正常生理功能下左心室的有效射血分數,因此術后左室射血分數值較術前有所下降。盡管兩者差異無統計學意義,但患者心臟結構和功能仍在繼續改善。

術中1例患者出現心包積液,考慮主要與房間隔穿刺操作相關。隨著經食管超聲心動圖技術的應用越來越成熟,心包積液或心包填塞并發癥的發生率呈下降趨勢,但對于過度活動的隔膜、房間隔封堵術后或較小的卵圓孔,術者穿刺間隔肌肉部分時仍需特別注意,建議尋求有豐富經驗的心臟中心指導[16]。

目前國產的瓣膜系統已在上市前臨床試驗階段,技術性能指標上與MitraClip第四代產品相近,然而我國此類技術開展數量卻極為有限。本研究初步說明了新一代國產經導管二尖瓣緣對緣修復系統擁有令人滿意的有效性和安全性,為本中心積累了重要的技術經驗,同時也為國內其他中心開展此類技術提供了參考,為國產二尖瓣緣對緣修復技術及器械的發展起到了重要的作用,然而由于本研究尚存在局限性,病例數少,觀察時間短,且為單中心、回顧性、非隨機對照研究,未來仍需更大樣本、多中心和前瞻性研究來證實。