卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療方案在晚期肝癌患者中的應用效果

董耿,曹旸,喬炳禮

(鄭州市第三人民醫院 a.藥學部;b.腫瘤內科,河南 鄭州 450000)

早期肝癌缺乏典型臨床癥狀,多數患者確診時病情已經進展至晚期,失去手術根治的機會,預后較差[1]。化療為晚期肝癌患者重要治療方式之一,由奧沙利鉑和卡培他濱組成的XELOX化療方案已被證實在晚期肝癌中有良好的療效,可發揮抗腫瘤作用,但晚期肝癌病情進展快,單一的治療方法無法滿足患者的治療需求,生存獲益仍不夠理想,因此需聯合其他藥物共同治療,以提高抗腫瘤效果[2]。作為人類免疫球蛋白G4單克隆抗體,卡瑞利珠單抗可激活T淋巴細胞,解除機體免疫抑制狀態,從而發揮抗腫瘤作用,已廣泛用于肺癌、肝癌或其他實體瘤治療[3-4]。但目前臨床關于晚期肝癌患者應用卡瑞利珠單抗與XELOX化療方案聯合治療的相關研究報道較少。基于上述背景,本研究探討晚期肝癌患者應用卡瑞利珠單抗與XELOX化療方案聯合治療的效果,旨在為臨床治療提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析,收集鄭州市第三人民醫院醫院在2019年6月至2021年12月收治的82例晚期肝癌患者臨床資料,根據治療方法將患者分為對照組(XELOX化療,41例)和觀察組(卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療,41例)。(1)納入標準:①與《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[5]中肝癌的診斷標準相符,且經病理組織學確診為晚期肝癌;②Child-Pugh分級為A、B級;③無法行外科手術治療;④臨床病例資料完整。(2)排除標準:①合并其他部位惡性腫瘤;②存在嚴重的凝血功能障礙;③既往有精神障礙相關疾病病史;④嚴重腎功能損害;⑤既往有免疫抑制劑治療史;⑥對本研究藥物及其代謝產物過敏;⑦治療期間因非腫瘤原因死亡;⑧中途要求退出試驗或療程未完成。

觀察組中男28例,女13例;年齡50～69歲,平均(60.29±2.14)歲;體重指數18.14～27.02 kg·m-2,平均(22.85±2.09)kg·m-2;Child-Pugh分級A級13例,B級28例。對照組中男26例,女15例;年齡50～68歲,平均(60.13±2.09)歲;體重指數18.35～27.18 kg·m-2,平均(22.94±2.18)kg·m-2;Child-Pugh分級A級11例,B級30例。對比兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05),研究有可對比性。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 接受XELOX化療,第1天奧沙利鉑(浙江海正藥業股份有限公司,國藥準字H20093811)靜脈滴注,按體表面積給藥130 mg·m-2,于2 h內完成滴注,滴注完成后口服卡培他濱片(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20143365)治療,按體表面積給藥1 250 mg·m-2,每日2次,治療2周后停藥1周。3周為1個周期,連續治療3個周期。

1.2.2觀察組 基于對照組加用卡瑞利珠單抗治療,靜脈注射卡瑞利珠單抗(蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司,國藥準字S20190027),劑量為3 mg·kg-1,每3周使用1次。3周為1個周期,連續治療3個周期。

1.3 觀察指標(1)近期療效。參照腫瘤內科治療的療效評價標準[6]評估近期療效。完全緩解:原有病灶皆消失,也未見新發病灶,且至少4周后復測證實。部分緩解:雙徑可測病灶的各個病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少超過50%(或單徑可測腫瘤病灶最大徑之和減少超過50%),且至少4周后復測證實,多病灶時將上述總和消退作為標準,無需全部病灶縮小超過50%。穩定:雙徑可測病灶的各個病灶最大垂直徑與橫徑乘積之和減少不超過50%(或增加25%以下),未見新發病灶,且至少4周后復測證實。進展:至少有1個原有病灶的雙徑乘積或單徑乘積總和增加超過25%,或有新發病灶。完全緩解、部分緩解、穩定之和為疾病控制。(2)腫瘤標志物。抽取患者治療前、治療3個周期后空腹靜脈血5 mL,以3 000 r·min-1離心速率進行20 min的離心處理,離心半徑為15 cm,取血清待檢,使用化學發光法檢測甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)以及癌胚抗原(carcino embryonic antigen,CEA)水平,試劑盒由北京科衛臨床診斷試劑有限公司提供。(3)毒副反應。統計兩組治療期間出現的毒副反應,如胃腸道反應、貧血、四肢痛、手足綜合征等。(4)生存情況。所有患者均完成12個月的隨訪,統計兩組患者隨訪期間的生存狀況以及生存時間,將病死作為終點事件。

2 結果

2.1 近期療效觀察組疾病控制率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 腫瘤標志物兩組治療前AFP、CEA比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組AFP、CEA均較治療前降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物比較

2.3 毒副反應兩組治療期間毒副反應總發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組毒副反應比較[n(%)]

2.4 生存情況運用Kaplan-Meier法檢驗兩組患者隨訪12個月內的生存情況,結果顯示,對照組中位生存時間估計值為9個月(95% CI:7.123～10.877),觀察組中位生存時間估計值為11.5個月(95% CI:10.462～12.538),運用log-rank法對晚期肝癌患者生存時間的差異進行檢驗,結果顯示,觀察組總體生存時間長于對照組,差異有統計學意義(χ2=4.059,P=0.044)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討論

飲酒、食用霉變食物以及遺傳等因素均可誘發肝癌,導致人類生命健康受到威脅,及早發現、規范治療是關鍵[7]。早期肝癌可采取肝切除術、肝移植術、局部消融等根治性手段進行治療,預后相對較好,而晚期肝癌治療手段有限,總體生存期較短,因此如何提高晚期肝癌的生存獲益仍是目前臨床研究的熱點[8]。XELOX化療方案常被臨床用于晚期肝癌治療中,其中奧沙利鉑屬于第三代鉑類抗腫瘤藥,具有較強的抗腫瘤活性,可以拮抗腫瘤細胞DNA的復制、轉錄能力,抑制腫瘤細胞的增殖功能;卡培他濱可作用于腫瘤細胞的微管,抑制腫瘤細胞的正常有絲分裂,從而控制腫瘤細胞進展[9]。但隨著化療時間的延長,化療藥物在殺滅癌細胞的同時還會破壞機體的免疫系統且化療毒副反應較多,影響治療效果,需聯合其他藥物輔助治療[10]。

近年來,免疫療法的興起及免疫檢查點抑制劑的出現為晚期肝癌患者提供了新的治療選擇和可能的生存獲益[11]。卡瑞利珠單抗是一種免疫治療藥物,主要通過作用于免疫系統發揮抗腫瘤效果,能協同抗血管藥物、化療藥物等進行治療,常用于復發或難治性的經典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期肺癌、晚期食管癌的治療[12]。本研究將卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療方案聯合應用于晚期肝癌患者中,結果顯示,觀察組AFP、CEA低于對照組,說明卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療方案治療可有效降低晚期肝癌患者的腫瘤標志物水平。分析原因在于,XELOX化療方案中奧沙利鉑可產生烷化結合物作用于DNA,使DNA鏈內和鏈間形成交聯,抑制腫瘤細胞生長[13]。卡培他濱在腫瘤組織中通過腫瘤內高濃度的胸苷磷酸化酶的作用產生5-氟尿嘧啶,抑制腫瘤細胞生長,與奧沙利鉑聯用可協同發揮抗腫瘤作用,降低腫瘤標志物水平[14]。卡瑞利珠單抗是一種免疫檢查的抑制劑,可競爭性結合程序性死亡受體1,來阻斷惡性腫瘤免疫逃逸通路(程序性死亡受體1/程序性死亡配體1通路),從而解除免疫抑制狀態,恢復T細胞的抗腫瘤活性,促進腫瘤細胞凋亡、壞死,降低腫瘤標志物水平[15]。此外,本研究結果還顯示,觀察組疾病控制率較對照組高,生存期較對照組長,可見晚期肝癌患者應用卡瑞利珠單抗與XELOX化療方案聯合治療的近期療效確切,有利于延長患者的生存期。這是因為晚期肝癌患者應用卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療方案治療,可在抑制腫瘤血管生成的同時調整腫瘤環境中的免疫狀態,進一步提高抗腫瘤能力,增強治療效果,有利于延長患者生存期。

有研究指出,卡瑞利珠單抗可通過過度激活免疫系統,引起不同的免疫相關毒副反應[16]。因此,本研究對兩組患者的毒副反應進行統計,結果發現,兩組毒副反應對比差異無統計學意義,由此可見,晚期肝癌患者在XELOX化療方案治療基礎上加用卡瑞利珠單抗治療不會明顯增加毒副反應,安全性較好。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療方案治療晚期肝癌患者的近期療效較好,可降低腫瘤標志物水平,延長生存期,且安全性好。但本項研究未結合其他地域晚期肝癌患者治療結果進行綜合分析,且樣本量較小,后續有待開展多中心、大樣本的臨床研究,以進一步證實卡瑞利珠單抗聯合XELOX化療方案治療治療晚期肝癌患者的有效性和安全性。