磁共振動脈自旋標記腦血流灌注在抑郁癥中的研究進展

郭光輝,王梅云,陳傳亮

(河南省人民醫院影像科,鄭州大學人民醫院,河南 鄭州 450003)

抑郁癥是一種嚴重和普遍的精神疾病,在全球范圍內的發病率不斷上升[1]。抑郁癥可能是自殺和缺血性心臟病的一個重要因素,是全球疾病負擔的一個主要因素[2]。一項調查研究發現,195個國家和地區的抑郁癥發病率為0.13%～0.66%[3]。全世界約有1/5的人受抑郁癥影響,終生患病率為16%,多年來一直是致殘的主要原因,并且只有約30%的患者從一線治療中得到緩解[4]。目前,導致抑郁癥發生發展的潛在神經病理機制尚不清楚。盡管人們認為抑郁癥與大腦相關的變化有關,但基于大腦的生物標志物尚未被建立起來,缺乏客觀的診斷標準和治療決策,而神經成像仍然是一種重要的工具[5]。現在普遍認為抑郁癥的發生與遺傳、神經生化、神經內分泌、神經再生、心理和社會環境等諸多因素有關。

既往研究表明,在抑郁癥患者中,涉及情緒處理的區域,包括背外側前額葉區、眶額區、扣帶回皮質、顳區、海馬和紋狀體的腦結構異常及局部腦血流灌注異常[6-7],主要包括被認為支持執行功能的額區、邊緣區、邊緣旁區和支持情緒處理的扣帶回區[8],尤其是杏仁核、島葉、前扣帶回和胼胝體下扣帶回,最一致的發現是抑郁癥患者中額葉灌注不足和胼胝體下扣帶回灌注異常。功能成像技術的發展為探索抑郁癥中的大腦行為關系提供了新的可能性。在成人大腦中,神經元活動與局部腦血流(regional cerebral blood flow,rCBF)以及氧和葡萄糖的代謝密切相關。分子、功能和結構成像方法已被越來越多地用于檢測神經生物學變化、分析神經化學相關因素和分析抑郁癥的病理生理機制[9]。動脈自旋標記(arterial spin labeling,ASL)成像技術可以定量反映局部腦血流量,而無需靜脈對比劑,并提供標準單位每分鐘mL·100-1·g-1的腦組織血流測量。與正電子發射斷層成像術(positron emission tomography,PET)和單光子發射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography,SPECT)相比,ASL具有方便、快速、無創、成本低、重復性高等優點[10]。本文重點論述了抑郁癥腦血流變化的機制及假說、ASL技術特點、ASL對于抑郁癥在分類及治療效果評估中的作用。

1 抑郁癥腦血流變化的相關機制及假說

抑郁癥患者出現局部腦血流量障礙,但腦血流量對抑郁癥發病機制的影響尚未完全解釋[11],有研究指出,功能失調的皮質-紋狀體-丘腦回路可能是其重要的神經生物學基礎[12-13],在抑郁癥患者中,內皮功能障礙、一氧化氮[14]、炎癥細胞因子[15]、糖皮質激素[16]和單胺類神經遞質[17]的循環標志物水平大多異常,這對腦血流自我調節能力有不同程度的影響。有研究發現,抑郁癥患者的內皮功能障礙標志物與作為抑郁癥特征的局部腦血流的顯著變化相關,這些發現支持內皮細胞的系統性損傷/激活學說[18]。

有研究發現,5-羥色胺轉運體基因型可以改變健康人情緒相關區域的靜息腦功能,包括杏仁核和腹內側前額葉皮質,這種改變表明5-羥色胺轉運體基因在大腦功能中起著廣泛的作用,這可能與抑郁癥的遺傳易感性有關[19]。近年研究發現,具有rs429358-C等位基因的載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型增加了卒中后抑郁的風險。此外,腦卒中后抑郁患者左顳葉腦血流的減少也與rs429358多態性有關。這表明,APOE的rs429358等位基因多態性與卒中后抑郁風險增加相關,并且可能不利于卒中后神經功能的恢復[20]。

2 ASL基本技術原理及其特點

ASL是一種用于測量腦功能的無創神經成像技術,類似于血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)和PET。然而,與使用像PET這樣的放射配體不同,ASL使用磁脈沖標記血液,因為血液通過大腦灌注,為組織提供氧氣和營養。ASL被認為是神經元活動的可靠生理標志物[21-22],使用動脈水作為內源性示蹤劑,提供穩定的局部腦血流量絕對量化[23]。局部腦血流是神經元代謝最重要的能量來源,其下降可能反映了心血管功能障礙和神經元微環境同質化的破壞[24]。與測量靜止區域之間的連通性不同,靜止ASL提供了給定區域內血液灌注的量化測量,因此,ASL衍生的局部腦血流可能有助于了解抑郁癥患者的腦功能[5]。對腦血流的研究可以對神經血管耦合的神經功能提供可靠的觀察,以前的研究已經報道,改變的腦血流可能是抑郁癥的一個重要病理特征,其變化也可作為臨床生物標志物,用于分類抑郁癥亞型和量化藥物效應[25]。ASL是一種定量的、隨時間變化穩定的、受試者之間變化較小的方法[26],這使得它成為臨床研究中測量腦血流的一種特殊、有用的無創方法。

3 ASL在抑郁癥的機制及療效評估方面的價值

抑郁青少年和健康青少年在運動網絡、執行網絡和情感網絡的腦血流上存在差異。這些區域的功能障礙可能導致青少年抑郁癥常見的認知、情緒和精神運動癥狀。這些發現指出了青少年抑郁癥潛在的生物標志物,可以為臨床早期干預和治療提供幫助,并建立了一種使用偽連續ASL(pseudo CASL,pCASL)在臨床和健康青少年人群中無創測量CBF的方法[27]。在抑郁癥患者中,皮質-邊緣通路的灌注變化被解釋為神經元活動的改變,但它們也可能意味著由于毛細血管功能的改變而導致的神經血管耦合的變化。毛細血管病理學引起的神經血管耦合變化會導致抑郁癥患者腦血流和其反應降低的區域的神經元活動。研究結果支持抑郁癥患者深核和小腦的灌注變化分別反映出異常的低活性和高活性,但表明微血管病理學影響腹側回路的神經-血管耦合。因此推測,微血管病理學對于理解晚發性抑郁癥的病因以及由此產生的大腦活動變化的推斷很重要[28]。

之前有研究指出血管抑郁假說,即腦血管疾病可能會誘發或延續某些晚發性抑郁綜合征[29]。根本原因可能是小血管疾病導致的中線結構、腦室和扣帶回白質高信號(white matter hyperintensities,WMH),這破壞了白質連接,但也降低了CBF[30-32]。總之,這可能支持額葉連接性障礙假說[33],以及由于腦血流減少[34]而導致的功能差異。鑒于血管完整性與晚發性抑郁癥的相關性,測量神經血管功能可能為晚發性抑郁癥提供臨床相關見解。ASL已被證明是腦對抗抑郁藥反應的生物標志物[35]。與BOLD信號相比,ASL具有不受血容量或耗氧量干擾的優點。與SPECT和PET相比,ASL更直接、更立體地測量腦血流,而不引入輻射暴露[36]。在治療后,楔前葉、后扣帶回以及中扣帶回區域的腦血流增加,而且與臨床癥狀的改善相關,這一觀察結果支持晚發性抑郁癥的血管性抑郁癥假說[37]。

3.1 ASL在臨床診斷抑郁癥亞型方面的價值通過ASL測量的腦血流灌注已被用于了解靜息狀態下的腦功能,從而檢測抑郁癥患者的異常,并可作為治療選擇的標志物。使用ASL成像技術,研究了早發型抑郁癥和晚發型抑郁癥患者的腦血流變化及其對認知功能的影響。晚發型抑郁癥患者右側額葉、顳葉皮質的腦血流與健康對照組相比減少,但在左側額葉、顳葉皮質則增加。而早發型抑郁癥患者左側小腦和右側距狀回、梭回、舌回的腦血流減少,在右側角回的腦血流則增多。晚發型抑郁癥患者腦血流半球不對稱異常區域多于早發型抑郁癥患者。晚發型抑郁癥患者腦血流異常與認知障礙顯著相關,而早發型抑郁癥患者則物明顯的關聯。這說明晚發型抑郁癥患者的腦血流比早發型抑郁癥患者變化更大,并且這些變化可能與晚發型郁癥患者認知功能逐漸惡化有關[38]。

不僅如此,非難治性抑郁癥患者左前額葉皮質腦血流減少,而邊緣紋狀體區腦血流增加。相反,難治性抑郁癥患者主要在雙側額部和丘腦區域腦血流減少[39-40]。另一項研究表明,有助于抑郁癥分類的特征是皮質(如前額葉和顳葉)、扣帶回、邊緣(如尾狀核)及邊緣旁區域(如島葉),這些區域與抑郁癥的病理生理學有關。在抑郁癥患者的組水平分析中,這些區域的結構和功能均有異常的報道。基于腦血流測量的機器學習模型能夠以高精度區分抑郁癥和健康對照組。使用更大的研究隊列和包括其他成像測量可能會提高分類器的性能,以達到臨床應用所需的精度[41]。

3.2 ASL在評估抑郁癥臨床療效方面的價值有研究證明,舍曲林在多個腦區的灌注水平差異預測改善,例如顳下回、頂下小葉島葉前部、梭形回及海馬旁。接受舍曲林治療的全部患者緩解率增加了20%。還有涉及獎賞、情感和默認模式的大腦區域的灌注模式處理中的治療反應,舍曲林優于安慰劑。在這項大型安慰劑對照研究中,確定了涉及功能網絡的治療結果的灌注調節因素,即默認模式、認知控制、獎賞、顯著性和情感處理,已知這些因素在抑郁癥患者中被破壞[42]。尤其是涉及獎賞、顯著性、情感和默認模式處理的區域的灌注被確定為舍曲林調節因子[43]。

此外,還有神經影像學研究表明,氯胺酮可能會影響抑郁癥患者的這些大腦區域,如前額葉皮質、邊緣系統、基底節和腦干的活動[44-45]。Sara等[46]指出亞麻醉劑量的氯胺酮與急性神經功能改變有關,這些變化可能與注意力的改變相一致,特別是丘腦活動的增加與皮質活動的減少。相反,氯胺酮的抗抑郁反應與獎賞系統區域的變化有關,特別是腹側基底神經節和內側前額葉皮質。Matti等[47]發現服用氯胺酮24 h后丘腦灌注的增加與抑郁癥狀的更大改善有關。此外,基線時較低的丘腦灌注與氯胺酮給藥后24 h灌注的更大增加和抑郁癥狀的更強緩解有關。這些研究結果表明,ASL不僅是一個有用的工具,可以拓寬對氯胺酮作用機制的理解,而且還可能根據腦血流定義的區域性干擾為治療決策提供信息。

在另一項研究中,對電休克療法(electroconvulsive therapy,ECT)無反應的抑郁癥患者雙側前海馬腦血流增加。而在ECT反應者中,變化更加局限,其增加發生在右中、左后海馬。值得注意的是,腦血流變化的位點與可分離的功能網絡相關,這表明不同海馬亞區的可塑性可能在不同的大腦區域和網絡中產生下游效應。這些結果表明,海馬可塑性的位置可能因ECT的抗抑郁反應而異,海馬和周圍組織內的過度可塑性可能與ECT的積極結果無關[48]。2022年Shi等[49]研究了ECT與藥物治療對于抑郁癥患者的療效,與藥物治療相比,接受ECT治療的患者,左側杏仁核、海馬旁回和嗅回以及右側枕回、舌回和跟回的腦血流顯著減少,而右側額回的腦血流明顯增多。這意味著ECT相比藥物治療來說可能療效更好。

近年來,重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)因其綠色、無創的特點成為治療抑郁癥的一種新興治療手段,左背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)和膝下前扣帶回(subgenual anterior cingulate cortex,sgACC)之間的基線功能連接模式是一種潛在的反應生物標志物。ASL可以提供一種更直接的方法來確定單獨靶向的左側DLPFC和功能性連接的sgACC對rTMS治療的預測價值,從而更直接地從生理學角度解釋這種區域間的功能聯系。Wu等[50]指出更強的個體基線區域間協方差灌注連通模式可預測反應或緩解。此外,行為抑制系統/行為激活系統量表得分較高的應答者和緩解者表現出更強的基線區域間灌注連接。僅基于單個結構數據靶向左側DLPFC可能不足以優化臨床療效。個體基線灌注-區域間協方差連接性測量的組合可能有必要提高結果率。更有研究通過對抑郁癥患者進行隨機假對照試驗,在神經刺激治療前后使用ASL功能磁共振成像評估自殺意念并關聯腦灌注變化,結果表明,安慰劑加速間歇θ波刺激(accelerated intermittent theta burst stimulation,aiTBS)可迅速減弱難治性抑郁癥患者的自殺意念,并顯著降低額葉皮質的腦灌注[51]。

4 問題與展望

隨著功能影像學的快速發展,ASL已經成為一種更廣泛使用的研究工具,在許多MRI模式中,它有著理想的前景,可以轉化為一種用于臨床診斷和告知治療決策的工具。短掃描時間、自動處理能力以及直接、可量化的生理測量都是生物標志物所需要的特點。結合臨床癥狀特征,CBF定義的區域性干擾可以為定制的抗抑郁藥物或治療方案提供信息,甚至可以為治療提供解剖學目標。除了在診斷和選擇治療方面的效用外,CBF還可以提供疾病進展的無創生物標志物,并可能通過跟蹤灌注隨時間的變化或缺乏變化來預測復發。但是至今抑郁癥本身的機制還不明確,臨床表現也有很大異質性,以往的腦血流研究結果也存在差異。因此,未來還需要開展更大樣本量的隨機對照研究來進一步確定腦血流變化與腦功能連接、臨床特征的關系。