復方潤燥止癢乳膏的制備及皮膚刺激性評價

龍雄初，劉小虎，張玉平，龍枚飛，張立民

1中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院 急診科，河北張家口 075000；2張家口市中醫院 藥劑科 河北張家口 075000；3河北北方學院基礎醫學院 病理生理教研室，河北張家口075000

老年皮膚瘙癢癥（senile pruritus，SP）是影響老年人身心健康和生活質量的疾病之一[1-3]。目前臨床上治療SP 常采用口服抗組胺藥、口服中草藥或中成藥、外用激素類藥物等[4]，但其療效不理想，易復發，副作用也比較明顯，如抗組胺藥物致頭暈、嗜睡，激素致皮膚脆性增加、快速耐受、皮膚粗糙、萎縮等，因而臨床使用受到限制。筆者采用中西醫結合的治療理念，精選具有祛風止癢、潤燥保濕的中、西藥物研制了非激素類復方外用乳膏——復方潤燥止癢乳膏，用于治療SP，并獲得國家發明專利授權（專利號：ZL201811101029.3），現將該乳膏的制備和制劑的皮膚刺激性評價報道如下。

1 材料

1.1 藥物

維生素E（浙江新和成股份有限公司，國藥準字：H19983188，批號：20200430），鹽酸利多卡因（山西新寶制藥有限公司生產，國藥準字：H14020331，批號：20200518），馬來酸氯苯那敏（河南九勢制藥股份有限公司，國藥準字：H41023287，批號：20201213），冰片（陜西西安天正藥用輔料有限公 司，批 號：20210526），荷荷巴油（批 號：20200819）、葡萄籽油（批號：20210203）、甜杏仁油（批號：20201026）購自江西吉安吉水縣紅星天然藥用香料油廠，人參提取液（廣州美懿生物科技有限公司，批號：20201116），甘草提取物（批號：20210126）、苦參提取物（批號：20210108）、馬齒莧提取物（批號：20201216）購自陜西森弗天然制品有限公司，甘油（浙江遂昌惠康藥業有限公司，國藥準字H33020622，批號：20201126），硬脂酸（湖南爾康制藥有限公司，湘食藥輔準字：F2006005，批號：20200623），三乙醇胺（批號：20210113）、聚山梨酯－80（批號：20210421）、95%酒精（批號：20210601）購自陜西西安天正藥用輔料有限公司，純化水（自制）。

1.2 儀器

EK3641 型電子天平（廣東香山衡器集團股份有限公司），TD-4W 型臺式低速離心機（廈門國儀科學儀器有限公司）等。

1.3 動物

健康新西蘭大耳兔3 只，個體重量約3.5 kg，河北北方學院動物實驗中心提供（合格證號：醫動字第18-068 號）。

2 方法

2.1 因素水平的確定與處方設計

參照文獻[5]，本品選擇水包油（O/W）型乳劑型基質，處方中主藥含量固定（以制備一個標準劑量1000 g 為例，以95%酒精15 mL≈15 g 計算），維生素E 20 g、鹽酸利多卡因20 g、馬來酸氯苯那敏5 g、冰片20 g、荷荷巴油60 g、葡萄籽油60 g、甜杏仁油60 g、人參提取液100 g、甘草提取物10 g、苦參提取物10 g、馬齒莧提取物10 g、甘油50 g；以硬脂酸為油相基質；以三乙醇胺、聚山梨酯－80 為乳化劑。以基質和乳化溫度為因素進行三水平的正交實驗，各因素具體試驗的水平見表1。根據正交試驗的結果，選取3 種乳膏劑的處方組成，見表2。

表1 因素水平表

表2 3 種乳膏劑的處方組成（g·g-1）

2.2 制備方法

參照文獻[6]，3 個處方均采用乳化法制備，先將冰片20 g 用15 mL 95%的酒精濕潤、研磨、溶解備用；將硬脂酸、甜杏仁油、葡萄籽油、荷荷巴油、維生素E 混勻組成油相，攪拌均勻加熱至95℃，分別放冷至74℃、78℃、82℃保持；將鹽酸利多卡因、人參提取液、甘草提取物、苦參提取物、馬齒莧提取物、馬來酸氯苯那敏、聚山梨酯-80、三乙醇胺、甘油混勻組成水相，攪拌均勻加熱至90℃，保持10 min，分別放冷至74℃、78℃、82℃，將水相組分倒入油相內，以750 r·min-1快速攪拌5～7 min，再以200 r·min-1攪拌15 min，停5 min，再繼續攪拌30 min 至初乳形成，然后降低攪拌速度（80 r·min-1），開啟冷凝降溫至40℃時加入冰片溶液，充分攪勻，灌裝，即得。

2.3 評價指標和評價標準

采用L9（34）標準正交表進行實驗，以外觀和離心時間綜合評價乳膏的質量，外觀最好為5 分，最差為1 分。再以制得的乳膏外觀性狀、穩定性和保濕性作為評價指標，依據各評價指標對乳膏質量的影響大小來確定評分標準，綜合評分滿分為100 分，其中外觀性狀占30%，保濕性占30%，穩定性占40%。

2.3.1 外觀性狀 取成品，觀察3 種乳膏劑光澤度、細膩度，取適量乳膏涂抹于手背，感受3 種乳膏劑的黏稠度、涂布性和膚感。以膏質均勻細膩、有光澤、黏稠適中、易涂布和膚感好為5 個評價指標，每個指標6 分，按照由低、中、高給予相應的分值，最低為1分，最高為6 分，總分為30 分。

2.3.2 穩定性 取適量成品在室溫（25℃左右）、烘箱（40℃，6 h）、冰 箱（4℃，24 h）及離心（2000 r·min-1，30 min）后儲存1 周，以有無油乳分層、變粗糙、變硬、變稀為指標計分，每個指標10 分，共40分。具體評分：有油乳分層為0 分，無油乳分層為10分；有變粗糙為0 分，無變粗糙為10 分；有變稀為0分，無變稀為10 分；有變硬為0 分，無變硬為10 分。

2.3.3 保濕性 取2g 成品乳膏，均勻涂在載玻片上，每種乳膏各3 份，稱重后，放入37℃恒溫箱內8 h，取出稱重，計算各種乳膏失水率的平均值。評分計算公式為：

2.3.4 皮膚刺激性實驗 將健康家兔背部剃毛，取3 種成品乳膏劑分別涂抹于家兔背部，早晚各1 次，連續涂抹7 天，觀察涂抹部位是否出現皮膚發紅、紅斑、水腫、水皰等不良反應。

3 結果

3.1 正交試驗與外觀評價結果

取成品5 g 放入試管內，以2600 r·min-1離心，觀察分層時間，見表3。

表3 正交試驗結果

由正交試驗結果得知，外觀評價時最佳因素組合為A2B3C2D2 或A2B3C3D2，C2、C3 的均值相同，離心時間最佳組合為A2B3C2D1，可選定C 因素2水平為最好。外觀方差分析結果顯示，D因素（乳化溫度）對外觀影響有顯著作用，而離心時間起次要作用，但影響不顯著，故選用乳化溫度2（78℃）水平作為最佳溫度，所以最佳因素水平組合應為A2B2C2D2。

3.2 驗證實驗

為了驗證上述結論的準確性，重復最佳工藝A2B2C2D2 進行平行試驗，其離心分層時間最接近正交表中5 號試驗的結果，外觀評價接近6 號試驗，所以制備工藝定為A2B2C2D2。

3.3 外觀性狀

不同劑量基質處方評價結果見表4。

表4 3 種不同劑量基質處方評價結果

3.4 穩定性

3 種不同劑量基質處方所得的乳膏，在不同實驗條件下的穩定性評價結果具體見表5。

表5 3 種不同劑量基質處方的乳膏劑穩定性評價結果

3.5 保濕性

測得處方1、處方2、處方3 的失水率分別為41.5%、30.1%、21.1%，經公式計算得分分別為17.55、20.97、23.67 分，保濕性處方3 ＞處方2 ＞處方1。

3.6 皮膚刺激性

采用3 種乳膏劑在3 只健康家兔背部皮膚連續涂抹7 天，均未見皮膚發紅、紅斑、水腫、水皰、潰爛等不良反應。

3.7 評分結果

處方1、2、3 各評價指標的總得分分別為：38.55、85.97、59.67 分，綜合得分表明處方2 為最優處方。

4 討論

瘙癢是一種與抓撓有關的不愉快的感覺[7]，是老年皮膚瘙癢癥患者最主要的臨床癥狀。其發病機制目前尚未完全闡明[8]，亦無特效的治療藥物，常反復發作，經久不愈。外用乳膏可以避免藥物對胃腸道的刺激，減少藥物進入體循環的量而大大降低不良反應，同時又可提高作用部位的藥物濃度[9]，是臨床治療皮膚瘙癢疾病較常用的制劑。復方潤燥止癢乳膏是中西藥并用的O/W 型復方制劑，具有止癢快、副作用小、無激素、禁忌少、使用方便并能有效地減少瘙癢反復發作等優點，同時可保持皮膚水分[10]，可為SP 的治療提供了新的選擇，但復方潤燥止癢乳膏未見報道和上市。因此，探討復方潤燥止癢的乳膏的制備及其對皮膚的刺激性進行評價，具有重要的臨床意義。

臨床研究表明[9]O/W 型乳膏基質中藥物的釋放和透皮吸收較快，基質易涂布于皮膚，無油膩感，易于清洗，不污染衣物。基于上述特點，本研究采用O/W 型乳膏劑的制備方法。但既往研究顯示[9]，當乳膏基質處方及制備工藝選擇得當，制備的乳膏細膩有光澤且穩定性好，反之則粗糙且易分層或析出油滴。本實驗結果發現，處方2 為外觀性狀、穩定性和保濕性均良好的最佳處方。此外，經過反復試驗發現，在制作過程中，油相需加熱至95℃，水相需加熱至90℃，并保持10 min，在78℃時再將水相成分倒入油相內。溫度過高或過低都會出現乳化不均勻，導致油水分離。攪拌時速度不能過快（750 r·min-1為宜），攪拌時間不能太長，時間過長易產生氣泡，所得膏劑外觀粗糙。冰片作為處方中的主要藥物，同時也是一種滲透促進劑[11]，其不溶于水，但溶于酒精。20 g 冰片用95%酒精15 mL 濕潤、研磨、溶解為最佳劑量，過多易出現油水分離，過少不能完全溶解。冰片溶劑加入膏劑時需降低攪拌速度（80 r·min-1），在40℃左右時加入較為理想，溫度過高會降低冰片的藥效，過低則膏劑較硬，難以攪拌均勻，易出現油水分離。

乳膏劑的外觀性狀對患者的購買意向有著較大的影響，穩定性決定了乳膏劑的質量，而保濕性好使皮膚柔軟舒適、無油膩感[9]。由實驗結果及分析可知，在穩定性方面的考察，處方2 經高溫、冷藏、離心處理后，未見油乳分離；在保濕性方面的考察，處方3 優于處方2 優于處方1。綜合考察外觀性狀、穩定性、保濕性各評價指標的總得分，表明處方2為最優處方。在皮膚刺激性方面，均未發現有皮膚發紅、紅斑、水腫、水皰、潰爛等不良反應。

綜上所述，采用乳化法制得的O/W 型復方潤燥止癢乳膏，外觀呈暗灰色，光澤度好，膏質均勻細膩，黏稠度適中，涂布性好，膚感清爽不油膩，穩定性和保濕性均良好，應用于完整皮膚未見不良反應，符合臨床應用要求，可為臨床治療SP 提供新的有效制劑。

致謝

在實驗藥物的配制和動物實驗的實施過程中，得到了河北北方學院附屬第一醫院藥劑科李禎、張家口市橋西區明德北社區衛生服務中心趙社海、張家口市中醫院老年病科王敏妨、河北省總工會溫塘工人療養院老年病科周曉青、中國人民解放軍陸軍第八十一集團軍醫院急診科孫曉娟、張家口市經濟開發區老鴉莊鎮衛生院內科賈志霞等老師的指導和幫助，在此一并致謝！