回顧性分析貝伐珠單抗致高血壓等重要不良反應

顏 楠，徐文俊，陳 旭，朱華

蘇北人民醫院 藥學部，揚州225001

近些年貝伐珠單抗廣泛應用于抗腫瘤治療，其通過阻斷血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制VEGF 信號傳導途徑，進而阻斷腫瘤血管生成，發揮抗腫瘤作用。在貝伐珠單抗治療過程中，可觀察到高血壓、蛋白尿、出血、胃腸道穿孔等多種藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR），有時會發展為嚴重不良反應，延誤病情，甚至中斷治療。現對本院使用貝伐珠單抗引起高血壓等重要不良反應的病例進行統計分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

通過本院醫院信息系統查閱2021 年3 月～2022 年3 月使用貝伐珠單抗的腫瘤患者172 例，男84 例（48.84%），女88 例（51.16%），年齡12～86 歲，中位年齡62 歲，共接受758 次治療，平均每例4.4次。納入惡性腫瘤患者均由細胞學或組織病理學確診，本研究提取出藥物治療期間出現高血壓等重要不良反應的病例，分析這些患者使用貝伐珠單抗后癥狀、體征和實驗室檢查指標等變化情況。排除標準：①不良反應信息記錄不全的患者；②參加臨床試驗的患者。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，通過病程記錄、檢查、檢驗指標、患者用藥史和治療藥物情況等，記錄應用貝伐珠單抗的患者基本信息與不良反應信息。病例的不良反應關聯性評價參照《國家藥品不良反應報告和監測工作手冊》[1]中的判斷標準，分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價和無法評價。嚴重程度參照《美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準》[2]的分級標準，分為1～5 級。

1.3 數據處理

納入不良反應關聯性評價為肯定、很可能或可能的病例，對其性別、年齡、基礎情況、診斷、給藥方案、不良反應的出現時間、發生情況、處理和轉歸等信息進行記錄和分析。

2 結果

2.1 ADR 的分類及臨床表現

172 例患者中，52 例患者發生貝伐珠單抗相關不良反應，發生率為30.23%；不良反應發生總例次為62 例次，其中10 例（16.13%）患者同時出現累積多個系統的不良反應；3～4 級ADR 有18 例次（29.03%），其中17 例為3～4 級高血壓不良反應（5 例伴隨頭痛、頭暈或心悸癥狀），1 例為消化道出血（反復出血伴中下腹疼痛）；無死亡病例。見表1。

表1 貝伐珠單抗相關ADR 發生率及主要臨床表現

2.2 ADR 患者基本信息

發生ADR 的52 例患者中，年齡最小42 歲，最大86 歲，多集中在50～79 歲，占比84.62%。其中男性26 例，占就診男性患者（84 例）的30.95%，女性26 例，占就診女性患者（88 例）的29.55%。見表2。

表2 發生ADR 患者的年齡與性別分布

2.3 抗腫瘤治療方案

ADR 患者的貝伐珠單抗治療線數和治療方案見表3，多數為一、二線治療（98.08%），以貝伐珠單抗聯合化療方案為主（73.08%）。貝伐珠單抗給藥劑量均為低劑量方案，具體為5 mg·kg-1兩周1 次或7.5 mg·kg-1三周1 次。

表3 ADR 治療線數和治療方案

2.4 ADR 發生時間

62 例次貝伐珠單抗ADR 中，發生時間最短為用藥一個療程，最長為用藥第22 個療程。其中，用藥10 療程內ADR 累計發生率為93.55%；主要發生時間為用藥5 個療程內，累計發生率為74.19%。2 級以上高血壓ADR 發生時間范圍為1～12 個療程，中位發生時間為第2 療程；蛋白尿ADR 發生時間為1～22 個療程，中位發生時間為第4 療程；出血ADR 發生時間為1～8 療程，中位發生時間為第4 療程。

2.5 ADR 相關治療與轉歸

62 例次貝伐珠單抗ADR 中，21 例（33.87%）患者接受了對癥處理，具體治療措施見表4。2 級以上高血壓ADR 患者使用降壓藥物后血壓可有效控制；22 例患者繼續使用貝伐珠單抗治療，17 例再次出現高血壓ADR（其中16 例未持續使用降壓藥物）。24 例蛋白尿ADR 患者中，21 例（87.5%）未使用藥物治療，尿蛋白恢復正常時間范圍為7～138 d，中位時間43 d；23 例患者繼續使用貝伐珠單抗治療，2 例尿蛋白ADR 加重，8 例轉陰后再次出現，10例未再發生，3 例無隨訪數據。6 例出血ADR 患者對癥治療后均有所好轉，其中5 例繼續貝伐珠單抗治療，未再出血。

表4 ADR 治療措施

3 討論

本文回顧性分析了本院近1 年使用貝伐珠單抗治療惡性腫瘤期間出現高血壓等重要ADR 的62例次患者的臨床資料。從患者基本信息可見，男性患者和女性患者不良反應發生率差異不顯著（30.95%vs 29.55%）；不良反應主要發生年齡范圍為50～79 歲；71.15%患者為一線抗腫瘤治療，治療方案中73.08%為貝伐珠單抗聯合化療治療，提示本研究中患者大多身體狀況較好，可以耐受強烈治療。一項納入1634 例次貝伐珠單抗不良反應的Meta分析顯示[3]，蛋白尿、高血壓及出血事件是較常見的ADR，且多數為1～2 級ADR，未見致死性ADR的發生；栓塞、癲癇、消化道穿孔的ADR 總體發生率較低，但3～4 級ADR 比例相對較高。本研究中收集到的不良反應包括高血壓、蛋白尿和出血，70.97%的病例不良反應分級為1～2 級，無死亡病例，與文獻報道基本一致。

文獻報道使用貝伐珠單抗后發生高血壓的不良反應發生率為36%，其中3～4 級高血壓不良反應發生率為1.8%～22%[4，5]。與本研究中3～4 級高血壓不良反應發生率（9.9%，17/172）基本一致。貝伐珠單抗引起的高血壓ADR 較常發生在治療早期[6]，本研究發生時間為用藥第1～12 療程，中位時間為用藥第2 療程。目前對于貝伐珠單抗導致的高血壓的治療手段尚未見無相關共識，文獻建議臨床一、二線治療首選二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑（伴隨有蛋白尿不良反應），三、四線治療可加用噻嗪類利尿劑、醛固酮受體拮抗劑或β 受體阻滯劑[7，8]。本研究大多患者與文獻推薦用藥一致，均能夠有效降低血壓。其中2 例患者使用硝苯地平降壓治療，有研究報道硝苯地平可誘導VEGF 分泌[9]，建議選擇其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑治療。

文獻建議3 級及以上高血壓ADR 患者暫停貝伐珠單抗治療[10，11]，血壓降至160/100 mmHg 后重新開始治療[12]，本研究1 例3 級高血壓ADR 患者未待降至2級以下即予貝伐珠單抗治療，導致血壓進一步升高，提醒患者血壓控制穩定后再行治療，防止病情惡化；22 例重啟治療患者中有17 例再次出現高血壓，其中16 例未持續使用降壓藥物，需長期規律降壓治療。

一項納入72 項臨床試驗的Meta 分析顯示[13]，所有級別和高級別的蛋白尿ADR 發病率分別為18.0%和2.4%，貝伐珠單抗高劑量組（5 mg·kg-1·wk-1）的高級別蛋白尿發生率高于低劑量組（2.5 mg·kg-1·wk-1）（3.2%vs 1.4%，P=0.012），所有級別發生率差異無統計學意義。本研究所有級別蛋白尿發生率為13.95%，3～4 級發生率為0%，可能與納入患者治療方案為低劑量組別有關。蛋白尿ADR 的發生和轉歸時間跨度較大，本研究中位發生時間為4 個療程，文獻報道發生時間范圍為1 周至數年之后（0.25～30 個月）[14]；另一項文獻分析[15]顯示46.67%（8/12）的病例發生在6 個月以內。除同時存在高血壓ADR患者使用纈沙坦治療，其他21 例患者僅1 例使用黃葵膠囊，所有隨訪患者均預后良好。本研究轉歸時間最早為7 天，病例分析中蛋白尿緩解時間最早為1 個月[15]，報道中多為合并并發癥的2 級以上蛋白尿病例，可能造成了緩解時間的延長；隨訪20 例繼續使用貝伐珠單抗患者，10 例（50%）發生蛋白尿加重或轉陰后再次出現蛋白尿，與文獻記錄約一半的人出現第二次蛋白尿ADR 一致[16]。

一項納入12 項臨床試驗的Meta 分析[17]顯示轉移性結直腸癌患者使用貝伐珠單抗致出血的發生率為5.8%，高劑量組（5 mg·kg-1·wk-1）發生率高于低劑量組（2.5 mg·kg-1·wk-1）（P=0.001），治療的前6 個月更易發生出血事件。本研究中出血發生率為3.49%，均為低劑量組，故低于文獻報道總發生率，發生時間分布為1～8 療程，與報道基本一致。消化道出血為相對危重的ADR，既往有消化道出血史患者，便血的不良反應發生率會明顯升高[18]，3 例便血患者中1 例有消化道出血史，3 例患者ADR 分級為2～3級，均需對癥處理。鼻出血和消化道出血事件處理后繼續使用貝伐珠單抗，均未再發生出血ADR。

綜上所述，貝伐珠單抗（低劑量方案）使用后出現的主要不良反應為高血壓、蛋白尿和出血事件，男女比例無差異，50 歲以上人群、用藥10 個療程以內需重點監護；蛋白尿和鼻出血均為1～2 級不良反應，可不處理或局部用藥；高血壓和消化道出血易發生2 級以上不良反應，建議及時給予藥物治療；納入的ADR 患者均預后良好，繼續貝伐珠單抗治療易再次發生高血壓和蛋白尿ADR，建議對此類患者重點監護，做好隨訪和用藥管理，保障患者用藥安全性。