達(dá)格列凈對(duì)Ⅱ型心腎綜合征患者心腎功能及短期預(yù)后的影響

周 樂, 曹華明, 陸瑾玥, 耿小紅, 陳 怡, 胡 伊

(上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院心內(nèi)科,上海 200435)

心腎綜合征(cardiorenal syndrome, CRS)是心腎疾病雙向相互作用的臨床綜合征,具有很高的發(fā)病率和死亡率。心臟和腎臟疾病經(jīng)常共存,它們具有共同的病理生理途徑,如血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)激素、內(nèi)皮功能、炎癥和氧化應(yīng)激等[1]。急性透析質(zhì)量倡議組織將CRS分為5型[2],其中Ⅱ型CRS最常見[3]。CRS的整體治療原則為: 糾正病因的同時(shí)改善心腎灌注,并利用各種利尿劑及強(qiáng)心藥物進(jìn)行治療,但治療效果欠佳。近年來,盡管一些非藥物治療也應(yīng)用于臨床,如心臟器械及超濾等[4],但CRS患者的整體臨床療效仍未見明顯改善。

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)是新型口服抗糖尿病藥物,其降糖作用之外的心腎保護(hù)作用受到了廣泛的關(guān)注[5-8]。其中,DAPA-HF研究是SGLT2i在心力衰竭治療領(lǐng)域一個(gè)里程碑式研究,它將SGLT2i的使用人群擴(kuò)展到非糖尿病心力衰竭患者,證實(shí)了SGLT2i在非糖尿病心力衰竭患者中的安全性和有效性。DAPA-CKD研究更是因其開創(chuàng)性結(jié)果引起全球?qū)W者關(guān)注,它是首個(gè)SGLT2i針對(duì)慢性腎臟病(chronic kidney diseae, CKD)24期患者(無論是否合并糖尿病)的腎臟終點(diǎn)研究,2020年因其壓倒性的療效提前終止,該研究結(jié)果首次證明,達(dá)格列凈延長(zhǎng)了CKD患者進(jìn)入終末期腎臟病的時(shí)間達(dá)6.6年。但其中具體機(jī)制不明確,目前的研究涉及炎癥、氧化應(yīng)激、心臟能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面。代表藥物恩格列凈和達(dá)格列凈主要通過與腎小管處的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotra-nsporter 2, SGLT2)結(jié)合來阻止腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收,增加尿中葡萄糖的排泄,從而降低血糖水平,且SGLT2i引起的糖尿會(huì)隨著血糖濃度和濾過的葡萄糖負(fù)荷的降低而減少,從而在很大程度上降低了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

基于此,本研究對(duì)Ⅱ型CRS患者(無論是否合并糖尿病),在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予達(dá)格列凈10 mg(每日1次,口服),觀察心腎功能指標(biāo),并隨訪短期預(yù)后指標(biāo),結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2021年10月—2022年8月上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院心內(nèi)科收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的Ⅱ型CRS患者為研究對(duì)象(無論是否合并糖尿病),共納入94例。所有病例均符合CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)信封法隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組48例和觀察組46例。入選標(biāo)準(zhǔn): (1) 心功能分級(jí)為ⅢⅣ級(jí),且左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)<40%,收縮壓>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)且舒張壓>60 mmHg;心力衰竭病程≥6個(gè)月及腎功能不全病程≥3個(gè)月。(2) 根據(jù)病史資料,符合Ⅱ型CRS定義標(biāo)準(zhǔn)[9]。(3) 腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)。(4) 臨床病史資料完整并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 已知的中重度肝病、血液病、惡性腫瘤等。(2) 原發(fā)性腎臟病。(3) 入組前3個(gè)月內(nèi)有急性冠脈綜合征、急性腦血管病、外科手術(shù)病史。(4) 既往有糖尿病酮癥酸中毒病史。

1.2 方法

本研究經(jīng)上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào): YL-20221001-38)入選患者及其家屬均簽署知情同意書。

兩組患者均予常規(guī)治療: 祛除誘因、利尿強(qiáng)心、改善心室重構(gòu)等。觀察組加服達(dá)格列凈片10 mg(商品名: 安達(dá)唐;阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn);批準(zhǔn)文號(hào): 國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040;10 mg/片),每日1次,晨服,不受進(jìn)食限制,療程24周。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

1.3.1 化驗(yàn)室檢查指標(biāo) 兩組患者分別在入院后第2天及隨訪24周后空腹采集10 mL靜脈血,采用韓國(guó)巴迪泰AFIAS檢測(cè)儀檢測(cè)全血sST2,離心分離血清。采用佳能全自動(dòng)生化分析儀TBA-FX8檢測(cè)SCr、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、尿酸(uric acid, UA)、Cys-C。采用星童自動(dòng)免疫分析儀PYLON IRIS檢測(cè)血清NT-proBNP、肌鈣蛋白I(car-diac troponin I, TnI)。

1.3.2 隨訪 研究過程中對(duì)患者進(jìn)行隨訪,收集服藥情況、藥物過敏,并觀察藥物的療效及收集不良事件(低血糖、低血壓、泌尿系和生殖系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒、骨折、下肢截肢、膀胱癌等),重大不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE;包括心力衰竭惡化再住院、急性冠脈綜合征、惡性心律失常、缺血性腦卒中、心血管死亡或全因死亡)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

對(duì)照組48例,平均年齡(64.35±8.60)歲;男21例,女27例;吸煙比例16.67%;BMI為(23.66±2.57) kg/m2;基礎(chǔ)心率(82.19±22.56)次/min;美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)心功能分級(jí): Ⅲ級(jí)28例,Ⅳ級(jí)20例;基礎(chǔ)疾病: 高血壓38例,糖尿病24例,冠心病43例,心肌病3例,瓣膜性心臟病3例,肺心病13例;房顫20例;藥物使用情況: 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neurolysin inhibitor, ARNI)64.58%、醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid rece-ptor antagonist, MRA)93.75%、β受體阻滯劑75%、袢利尿劑93.75%、托伐普坦10.42%、地高辛27.08%、硝酸酯類10.42%、鈣拮抗劑(calcium channel blocker, CCB)14.58%、抗血小板聚集藥物50%、抗凝藥物41.67%、他汀類89.58%。

觀察組46例,平均年齡(62.07±7.82)歲;男18例,女28例;吸煙比例(13.04%);BMI(23.50±2.70) kg/m2;基礎(chǔ)心率(79.76±18.65)次/min;NYHA心功能分級(jí): Ⅲ級(jí)18例,Ⅳ級(jí)28例;基礎(chǔ)疾病: 高血壓41例,糖尿病19例,冠心病37例,心肌病1例,瓣膜性心臟病9例,肺心病14例;心房顫動(dòng)14例;藥物使用情況: ARNI占60.87%、MRA占80.43%、β受體阻滯劑80.43%、袢利尿劑97.83%、托伐普坦13.04%、地高辛32.61%、硝酸酯類4.35%、CCB占19.57%、抗血小板聚集藥物39.13%、抗凝藥物30.43%、他汀類86.96%。兩組各項(xiàng)目比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表

2.2 兩組隨訪前后心腎功能指標(biāo)比較

與同期對(duì)照組比較,觀察組SCr、Cys-C、sST2、NT-proBNP改善更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 24周后兩組患者心腎功能指標(biāo)比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.92%,其中包括尿路感染6例,低血壓3例,低血糖2例,不良事件共11起;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為21.74%,其中包括尿路感染4例,低血壓4例,非高血糖的糖尿病酮癥酸中毒2例,共10起不良事件。對(duì)照組和觀察組間比較,差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明達(dá)格列凈安全性較高,見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.4 MACE事件比較

對(duì)照組MACE事件發(fā)生率為43.75%,包括16例因心力衰竭惡化再住院,2例腦卒中,1例非致死性急性冠脈綜合征,2例惡性心律失常,共21起MACE事件;觀察組MACE事件發(fā)生率為21.74%,包括8例因心力衰竭惡化再住院,1例腦卒中,1例非致死性急性冠脈綜合征,共10起MACE事件。觀察組MACE事件發(fā)生率低于觀察組,對(duì)照組和觀察組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明達(dá)格列凈改善患者短期預(yù)后。

3 討 論

Ⅱ型CRS又稱為慢性CRS,是指慢性心功能不全導(dǎo)致的進(jìn)行性或持久的慢性腎臟病,其發(fā)病率高,預(yù)后差。CRS治療的難點(diǎn)在于需要同時(shí)兼顧心臟和腎臟,一方面,心臟在很大程度上依賴于腎臟調(diào)節(jié)的體液穩(wěn)態(tài),另一方面,腎臟則服從于血液灌注,受血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)激素、炎癥及局部機(jī)制的調(diào)節(jié)。心腎疾病經(jīng)常共存,有共同的危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化。除血流動(dòng)力學(xué)因素外,神經(jīng)激素過度活躍、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激都可以促進(jìn)CKD的進(jìn)展。

Scr的升高聯(lián)合患者臨床表現(xiàn)是目前CRS的主要診斷途徑。但其靈敏度較低,不足以早期發(fā)現(xiàn)腎臟損傷。相較于肌酐值,Cys-C能更敏感地反映腎功能的早期損害[10]。它不僅是腎臟的重要標(biāo)志物,還能作為心血管并發(fā)癥的替代預(yù)測(cè)因子[11]。其作為CRS的標(biāo)志物已獲得廣泛認(rèn)可[1]。本研究結(jié)果表明,與對(duì)照組比較,觀察組Scr、Cys-C顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明達(dá)格列凈具有對(duì)腎臟的保護(hù)作用。

NT-proBNP目前最常用的心力衰竭生物標(biāo)志物,本研究顯示經(jīng)治療后對(duì)照組和觀察組NT-proBNP均降低,觀察組降低更加明顯、差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明達(dá)格列凈具有對(duì)心功能的改善作用。但NT-proBNP受年齡、腎功能影響,無法準(zhǔn)確評(píng)估腎功能不全伴發(fā)心力衰竭[12-13]。ST2是白介素-1受體家族的成員,它有兩個(gè)主要亞型: 跨膜結(jié)構(gòu)環(huán)和循環(huán)可溶性形式。在心力衰竭和心肌梗死中,血清sST2水平的升高已被證明可以獨(dú)立預(yù)測(cè)病死率和其他不良后果[14-15]。此外,sST2還與CKD的發(fā)展、CKD患者心血管事件發(fā)生率以及與患者的生存率相關(guān)[16]。sST2是心室重構(gòu)和心肌纖維化標(biāo)志物[17],主要來源于心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞,sST2受年齡、性別、體重指數(shù)、腎功能的影響較小,能更好判斷CRS患者心腎功能,有助于指導(dǎo)診療。本研究結(jié)果表明,與對(duì)照組比較,觀察組sST2顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示可能是通過改善心肌纖維化、調(diào)節(jié)心肌重構(gòu)發(fā)揮作用,可能是達(dá)格列凈發(fā)揮心腎保護(hù)作用機(jī)制之一。

綜上所述,達(dá)格列凈能改善Ⅱ型CRS患者(無論是否合并糖尿病)心腎功能、改善患者短期預(yù)后,有較好的臨床治療效果。sST2能判斷Ⅱ型CRS患者心腎功能,有助于指導(dǎo)診療。本研究樣本量較少局限,未來可開展大樣本、高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為CRS診療提供進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。