神經病理性疼痛治療的研究進展

喻信人, 張婷婷, 陳 沛, 王瑩瑩, 胡子涵, 趙 璇

(同濟大學附屬第十人民醫院麻醉科,上海 200072)

神經病理性疼痛是指由軀體感覺神經系統病變或疾病引起的疼痛,是一種常見的慢性疼痛,嚴重影響患者生活質量,據統計全球約8%的人口飽受其折磨[1]。依據最初受累部位分為中樞性(腦卒中后疼痛、帕金森病相關性疼痛、脊髓損傷后性疼痛等)和外周性(三叉神經痛、舌咽神經痛、帶狀皰疹后神經痛等)神經病理性疼痛[2]。當前臨床上對神經病理性疼痛的治療主要包括藥物治療和微創介入治療。其中藥物治療包括三環類抗抑郁藥、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、加巴噴丁類藥物等,微創介入治療包括神經阻滯和神經電刺激。目前沒有公認一致的治療方法,本文就目前的經典治療藥物和治療方法及當前研究新進展進行綜述。

1 藥物治療

根據神經病理性疼痛的最新藥物治療指南[3],一線治療藥物包括三環抗抑郁藥,血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑和加巴噴丁類藥物。二線治療藥物包括僅用于周圍神經病理性疼痛的5%利多卡因貼片和8%辣椒素貼片及非阿片類中樞性鎮痛藥曲馬多。三線治療藥物包括阿片類藥物和A型肉毒桿菌毒素[4]。現對各類治療神經病理性疼痛的經典藥物做如下綜述:

1.1 一線治療藥物

1.1.1 三環類抗抑郁藥 治療神經病理性疼痛最經典的一類藥是三環類抗抑郁藥(tricyclic antide-pressants, TCAs),這一類藥物主要有阿米替林、丙米嗪、去甲替林等,是治療神經病理性疼痛的一線藥物。早期研究發現這些藥物能夠增強下行抑制通路的活性,主要是通過抑制下行纖維釋放到傷害感受器和脊髓丘腦神經元之間5-羥色胺(5-hydroxyt-ryptamine, 5-HT)和去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)的再攝取來發揮鎮痛作用。后來的研究發現其還可阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體和鈉離子通道。在長期治療中,其鎮痛作用還與P物質、促甲素樣肽和腦內主要抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric, GABA)在靶器官中的活性和有效濃度有關[5]。由于這類藥物還會不同程度阻斷突觸后組胺、腎上腺素能、毒蕈堿和乙酰膽堿受體,故會導致各種不良反應,包括口干、意識混亂、認知障礙、直立性低血壓、視力模糊、尿潴留、嗜睡和鎮靜[6]。臨床上可以使用輔助藥物來解決這些不良反應(如用于干燥黏膜的匹羅卡品,用于尿潴留的坦索洛新)。

1.1.2 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑 血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin-norepi-nephrine reuptake inhibitors, SNRIs)作為新一代非三環類抗抑郁藥,代表藥物主要包括度洛西汀和文拉法辛。它們通過抑制突觸血清素和去甲腎上腺素的再攝取,從而增強對疼痛的抑制作用。去甲腎上腺素通過脊髓背角的α2-腎上腺素能受體來發揮鎮痛作用,其具體機制主要包括以下兩方面[7]: (1) α2-腎上腺素能受體與抑制性G蛋白(Gi/o)相偶聯,通過抑制脊髓背角的突觸前電壓門控Ca2+通道,來抑制初級傳入纖維的興奮性神經遞質的釋放。(2) 突觸后脊髓背角細胞上G蛋白偶聯的內向整流K+通道打開,細胞膜超極化,興奮性降低[8]。不容忽視的是,SNRIs的不良反應包括惡心、口干、頭痛、性欲下降、頭暈、嗜睡或失眠、食欲下降、高血壓。盡管普遍報道SNRIs比TCAs更安全,但由于各種不良反應,臨床上仍能觀察到15%20%的停藥率[5]。

1.1.3 加巴噴丁類藥物 該類藥物包括加巴噴丁和普瑞巴林,這兩種藥物最初是作為抗癲癇藥物開發的,但現在都用于神經病理性疼痛的一線治療[9]。目前,加巴噴丁類藥物鎮痛作用可能涉及的機制已被廣泛研究,主要包括以下幾方面: (1) 加巴噴丁類藥物的化學結構與γ-氨基丁酸相似,但其并不作用于GABA受體,而是與電壓門控Ca2+通道的α2δ-1亞基結合[10]減少突觸前Ca2+內流從而減少興奮性神經遞質的釋放[11]。(2) 加巴噴丁類藥物可能通過抑制神經膠質細胞[12]和促炎細胞因子的表達來治療疼痛[13]。臨床應用該類藥物治療時所引起的副作用包括頭暈、嗜睡、外周水腫、體重增加、虛弱、頭痛和口干等[14],同樣值得引起注意。

1.2 二線治療藥物

1.2.1 5%利多卡因貼片和8%辣椒素貼片 5%利多卡因貼片非選擇性地阻斷受損纖維的感覺傳入,從而減少異位放電和信號傳導來發揮作用。臨床研究發現,5%利多卡因貼劑治療皰疹后神經痛(postherpetic neuralgia, PHN)有效且耐受性良好,一些患者主訴在應用的部位出現紅斑、瘙癢、燒灼和水腫等局部癥狀,這些局部癥狀是自限性的,移除貼片后副作用癥狀便會消失[15]。

辣椒素是一種高度選擇性的瞬時電位辣椒素1型受體(transient receptor potential vanilloid-1, TRPV1)激動劑,該受體分布于皮膚的神經中,是引起神經病理性疼痛患者痛敏反應的主要原因[16]。大劑量或長時間暴露于辣椒素中會導致TRPV1的功能喪失,目前尚不完全清楚導致TRPV1脫敏的機制,但已有研究表明可能與神經肽的消耗及細胞內鈣水平的增加有關。獲歐盟批準的8%辣椒素貼劑(Qutenza)[17],每片含有179 mg辣椒素,適用于成人治療帶狀皰疹后神經痛和糖尿病周圍神經病變相關的神經性疼痛。

1.2.2 非阿片類中樞性鎮痛藥曲馬多 曲馬多具有兩種對映體,這兩種對映體都通過不同的機制發揮鎮痛作用。其(+)對映體對μ受體有較強的親和力,并調控單胺下行性抑制通路,影響痛覺傳遞而產生鎮痛作用,而(-)對映體對去甲腎上腺素的再攝取有更強的抑制作用[18]。曲馬多是治療神經性疼痛的有效藥物,在一項評價曲馬多治療脊髓損傷后神經病理性疼痛的有效性和安全性隨機,雙盲,安慰劑對照試驗中,治療4周后,與安慰劑組相比,隨機服用曲馬多組的疼痛強度評分較低,且患者在多維疼痛量表上的疼痛嚴重程度評分也有所下降[19]。由于抑制單胺的再攝取,其具有與阿片類藥物不同的不良反應,這些不良反應包括心動過速、高血壓、癲癇、血清素綜合征和躁狂癥,因此在治療神經病理性疼痛過程中及時識別和管理不良反應是至關重要的[20]。

1.3 三線治療藥物

1.3.1 阿片類藥物 阿片類藥物作用于阿片受體,四種阿片受體(μ、δ、κ和痛覺肽阿片受體)以不同密度分布于全身,主要存在于中樞神經系統、大腦和脊柱中,同時也存在于血管、心臟、肺、腸道甚至外周血單核細胞中。阿片受體為G蛋白偶聯受體,一旦激動性阿片類藥物與阿片類受體結合,它們會通過偶聯的G蛋白產生細胞內效應,包括腺苷酸環化酶的抑制、鈣通道開放的減少、鉀電流的增加和蛋白激酶C的激活來降低細胞興奮性和神經傳遞,從而發揮作用[21]。阿片類藥物按照鎮痛強度可分為強阿片類藥物和弱阿片類藥物,目前國內常用的是強阿片類藥物(如嗎啡、羥考酮),一般推薦使用緩釋劑型,因其服用后在體內緩慢勻速釋放,從而避免血藥濃度波動。但因阿片類藥物副作用多、易引起藥物耐受、成癮以及濫用,選用控緩釋劑型應從小劑量開始。其中常見副作用主要包括惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制和便秘等。

1.3.2 A型肉毒桿菌毒素 近年來A型肉毒桿菌毒素(botulinum toxin A, BoNT/A)在神經病理性疼痛方面的研究越來越廣泛。肉毒桿菌毒素由肉毒梭菌在厭氧條件下產生,有A、B、C、D、E、F、G共7種血清型,BoNT/A是目前人類已知的毒性最大的物質[22],但是其藥用價值也逐漸被人們熟知,目前臨床已有廣泛應用[23-25]。其對神經病理性疼痛的治療機制主要如下: (1) BoNT/A能阻斷外周感覺神經末梢釋放痛覺神經遞質[26]。(2) BoNT/A降低受損神經的感覺神經節中痛覺相關的離子通道表達(如TRPV1[27]、嘌呤能受體P2X3蛋白等)。(3) BoNT/A可能抑制中樞神經遞質的釋放和小膠質細胞的激活[28]并且調節脊髓阿片能和GABA能系統[29-30]來減少中樞痛覺敏化。肉毒桿菌毒素作為一種治療藥物相對安全,但并非完全沒有副作用,肉毒桿菌毒素可從注射區域擴散,產生肉毒桿菌中毒的癥狀,如肌肉無力、聲音嘶啞或發音困難、說話不清楚、膀胱失控、呼吸困難、吞咽困難、復視、視力模糊和眼瞼下垂等。但BoNT/A使用的最大優勢是單次應用后持續有效,即使反復給藥,不良反應的風險也較低。

綜上,在神經病理性疼痛的藥物治療中應注意: (1) 目前沒有理想的治療藥物,而且仍有一部分患者對目前的治療藥物都不敏感;(2) 現階段的治療更多的是對癥治療,而不是對因治療;(3) 目前被批準臨床使用的藥物相當有限,且很多藥物都是適應證外應用。

2 微創介入治療

盡管疼痛的復雜神經生物學特性已經得到了很好的認識,但治療疼痛的藥理學手段仍然不夠。幾乎所有的藥物都有潛在的副作用[18],一些有希望的藥物在臨床試驗的后期都失敗了[10,19]。因此,開發新的鎮痛策略,緩解神經病理性疼痛并減少不良反應是非常重要的。近年來微創介入治療在這方面的應用越來越多,現綜述如下。

2.1 神經阻滯

大量疼痛學的基礎與臨床研究已證實,神經阻滯療法用于慢性神經病理性疼痛,不僅僅是臨時止痛,其作用機制的內涵遠遠超出主觀推測。于愷等[31]研究發現舒芬太尼對神經病理性疼痛大鼠的坐骨神經阻滯作用與Nrf-2/HO-1信號通路相關,CCI大鼠坐骨神經細胞核內的Nrf-2及HO-1蛋白表達呈現代償性增高狀態,而舒芬太尼治療后可進一步促進坐骨神經細胞核內Nrf-2、HO-1蛋白的表達,從而激活Nrf2/HO-1信號通路,發揮抗氧化應激作用,進而緩解神經病理性疼痛。臨床上更多的作用機制集中在尋找感覺神經損傷位置,降低炎癥或異常沖動的發放,從而達到從源頭上治療神經病理性疼痛。如對于不能使用藥物治療的三叉神經痛急性發作期患者,外周三叉神經阻滯是一種有效的治療選擇。Takechi等[32]在超聲引導下將高濃度丁卡因(20 mg)溶解在布比卡因(0.5%,0.5 mL)中對三叉神經痛患者的眶下神經進行阻滯,結果發現6例患者均立即止痛或者疼痛緩解,且所有患者均沒有抱怨感覺異常、過敏、感覺不良或復視等副作用。

2.2 神經電刺激

臨床上使用的神經電刺激方法主要包括脊髓電刺激、外周神經刺激、經皮電刺激、深部腦刺激。

脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS)在半個世紀前首次被報道作為治療疼痛的方法。從那時起,這種通過將導線置于脊髓背側硬膜外間隙進行電刺激成為一種治療神經性疼痛的有效手段[33]。大部分學者認為SCS發揮作用的主要理論是閘門學說,受到刺激的低閾值非傷害性感受纖維通過激活脊髓中的抑制性神經元,關閉了傷害性感受信號輸入的大門,從而抑制疼痛[34]。最近發表的研究表明,SCS調節外周和中樞感覺系統的痛覺主要有以下幾種機制[35]: (1) 在脊髓背角釋放鎮痛性神經遞質,如GABA和內源性腦啡肽等,抑制痛覺的上行傳遞;(2) 通過釋放去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺作用于其相應的脊髓受體來促進下行抑制;(3) 激活與疼痛感知和情緒相關的各種腦區。這些機制的深入研究已經導致SCS在復雜區域疼痛綜合征(complex regional pain syndrome, CRPS)和背部手術失敗綜合征(failed back surgery syndrome, FBSS)等周圍神經性疼痛的臨床應用獲得批準。

外周神經刺激(peripheral nerve stimulation, PNS)是對中樞神經軸外命名的神經直接進行電刺激,以減輕靶向外周神經分布中的疼痛。該治療方法在治療各種神經病理性、肌肉骨骼和內臟難治性疼痛方面顯示出療效,雖然不是一線治療,但這些療法仍是治療慢性疼痛的一個重要組成部分[36]。電刺激治療外周神經損傷的機制包括抑制突觸剝離,降低背根神經節的過度興奮性,減輕神經痛,改善神經功能障礙,加速神經再生[37]。PNS的不良事件一般較小,與脊髓電刺激相比,PNS的主要優勢是沒有任何中央脊髓損傷的風險[38]。

經皮神經電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation, TENS)作為一種非侵入性的治療方法,已被用于治療各種神經病理性疼痛[39]。經證實,TENS的鎮痛作用是通過影響外周和中樞神經系統的不同神經生物學機制實現的。通過在皮膚表面施加電脈沖激活神經纖維,進而誘導外周和中樞神經系統中不同類型的內源性神經遞質釋放(如血清素、阿片類物質和去甲腎上腺素)和受體的結合(如血清素受體、阿片類受體和腎上腺素能受體)、以及電傳遞的改變和血管的擴張,最終來緩解神經性疼痛[40-41]。由于不同刺激參數(頻率、強度和電極放置)的TENS可以激活不同的神經纖維群體,因此該技術可以分為常規TENS(低強度高頻率)、針刺樣TENS(高強度低頻率)和高強度高頻率TENS三種類型。不同類型的TENS具有不同的鎮痛機制。常規TENS(10200 pps)主要與節段機制有關,它能夠選擇性地刺激大直徑、低閾值的非傷害性Aβ傳入神經纖維,從而抑制二級傷害性傳遞神經元的活性。針刺樣TENS(15次放電/100 pps)與節段外機制有很大關系,可以刺激小直徑有髓鞘Aδ纖維和無髓鞘C纖維,進而激活節段外下行疼痛抑制通路,產生鎮痛作用[42]。高強度高頻率(50200 pps)TENS與外周機制有關,通過激活Aδ纖維,來阻斷外周痛覺信息的傳遞[43]。

深部腦刺激(deep brain stimulation, DBS)在20世紀七八十年代被廣泛用于治療慢性難治性疼痛[44]。其作用的主要靶點包括丘腦和中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray matter in the midbrain, PAG)及室周灰質(periventricular gray matter, PVG)。對丘腦的刺激(頻率3040 Hz,振幅25 V)會覆蓋疼痛區域的感覺異常。丘腦DBS可能是通過調節慢性疼痛患者丘腦中的放電模式(如爆發性放電)來發揮作用。而PAG及PVG刺激(頻率15 V,振幅1025 Hz)的鎮痛作用可被納洛酮逆轉,猜測這可能與內源性阿片系統的激活有關[45]。DBS的手術并發癥包括: 顱內出血、微電極功能障礙、感染等。出于手術并發癥的考慮,目前使用DBS治療神經病理性疼痛的患者數量逐漸下降。然而,對于臨床上難治性神經病理性疼痛的患者,DBS仍可作為一種治療選擇。

3 心理評估和治療

神經病理性疼痛屬于慢性疼痛,據估計全球約30%慢性疼痛患者存在不同程度的抑郁和焦慮,因此神經病理性疼痛治療中的心理評估和治療也非常重要。有必要將心理治療與所有其他治療結合起來,以獲得最佳治療效果。

4 展 望

神經病理性疼痛的發生和維持涉及多種信號通路和多個關鍵分子。目前,臨床上治療神經病理性疼痛的藥物療效參差不齊。因此,詳細了解新的分子機制將有助于開發新的治療策略。現主要對近兩年比較熱門的信號通路和關鍵分子作一介紹,希望未來能為神經病理性疼痛的治療提供新的思路。

4.1 信號通路

(1) Wnt/β-catenin信號通路在胚胎發育和成人組織穩態中發揮著關鍵作用。該信號通路的異常將導致各種嚴重的疾病,包括癌癥和非癌癥疾病(如脫發、色素紊亂、傷口愈合、骨病、神經退行性疾病和慢性阻塞性肺疾病)[46]。研究證實非編碼microRNA(miR-216a-5p)靶向調節賴氨酸去甲基化酶3A(KDM3A)蛋白使Wnt/β-catenin信號通路失活,從而來緩解大鼠的神經性疼痛,這可能為神經病理性疼痛的治療開辟了一條有用的新途徑[47]。(2) c-JNK家族成員以細胞特異性的方式調節神經元信號。這些細胞信號的異常激活可引起谷氨酸興奮性增強、蛋白質穩態紊亂、軸突運輸缺陷和突觸功能障礙[48]。研究證實絲氨酸/蘇氨酸激酶3(RIP3)感知細胞應激,促進炎癥反應并激活c-JNK信號通路。RIP3抑制劑(GSK’872)和JNK抑制劑(SP600125)不僅減輕了CCI大鼠的輻射熱反應和機械疼痛,還降低了腰椎脊髓中的炎癥因子水平[49]。

4.2 關鍵分子

(1) 組蛋白賴氨酸甲基化轉移酶(G9a)被認為是調控神經病理性疼痛的關鍵分子。研究發現背根神經節中特異性lncRNA,通過負性調控Ehmt2基因啟動子及其翻譯蛋白G9a的表達,來參與神經病理性疼痛的誘發和維持。該研究未來將在外周初級感覺神經元水平對神經病理性疼痛的治療提供新方案[50]。(2) Behnisch教授團隊首次揭示了轉錄抑制因子PRDM1在神經病理性疼痛中的調控作用及其分子作用機制。研究發現在小鼠神經病理性疼痛模型中轉錄抑制因子PRDM1通過減少鉀離子通道Kv4.3的表達,引起痛覺過敏。這表明增強Kv4.3的表達可以降低傷害敏感性,這一調控途徑也為新藥物的研發提供了新思路[51]。

神經性病理性痛的治療與管理具有挑戰性,通常需要多方面的聯合治療。當前臨床上對神經病理性疼痛的治療方式主要包括藥物治療和微創介入治療,并輔以心理療法。相信隨著基礎與臨床研究的進一步深入,必將為神經病理性疼痛的治療提供新方法新途徑。