奧沙利鉑聯合卡培他濱新輔助化療在局部進展期低位直腸癌中的應用效果

李守帥，田立民，莊坤，劉家銘#

西安市中心醫院1普外三科，2消化內科，西安 710004

低位直腸癌指的是與肛門距離較近（5 cm 內）的直腸癌，近幾年在中國的發病率呈逐年增長的趨勢，且多為年輕患者[1]。目前臨床主要采用手術治療該病，但該病早期臨床癥狀無特異性，部分患者確診時病情已達到局部進展期，單純手術治療較難完全切除病灶，治療效果不甚理想，且術后患者生存率較低[2]。新輔助化療是手術治療前所開展的全身化療，目的在于縮小腫瘤病灶，穩定病情，從而提升患者的手術治療效果，改善預后[3]。但就目前而言，臨床對于局部進展期低位直腸癌化療方案的選擇仍存在一定爭議，其中奧沙利鉑、亞葉酸鈣與5-氟尿嘧啶聯合化療方案是美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦用于治療結直腸癌的首選方案，但該方案對機體傷害較大，化療后易引發大量不良反應[4]。奧沙利鉑和卡培他濱均屬于廣譜化療藥物，前者為第三代鉑類抗腫瘤藥物，在化療過程中具有較高的安全性；后者為新型氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，在殺滅腫瘤細胞方面可發揮顯著作用[5]。基于此，本研究探討卡培他濱聯合奧沙利鉑新輔助化療在局部進展期低位直腸癌中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2021年1月西安市中心醫院收治的局部進展期低位直腸癌患者的病歷資料。納入標準：符合《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》[6]中的相關診斷標準；手術病理檢查確診為直腸癌；TNM 分期為Ⅱ～Ⅲ期；CT 或MRI檢查明確病灶下緣處于腹膜反折下方；年齡18～80 歲。排除標準：既往接受過新輔助化療；存在化療禁忌證；對卡培他濱、奧沙利鉑過敏。根據納入、排除標準，共納入80 例低位直腸癌患者，按化療方案的不同分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者接受奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案新輔助化療，觀察組患者接受奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案新輔助化療。兩組患者性別、年齡、TNM 分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組采用FOLFOX6 方案化療。第1 天奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h，亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈滴注2 h，并持續靜脈滴注46 h 5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，14 天為1 個周期。

觀察組采用XELOX 方案化療。第1 天奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3 h；第1～14 天卡培他濱1250 mg/m2口服，每天2 次，休息1 周，21 天為1 個周期。

兩組患者均持續化療2 個周期。

1.3 觀察指標

①隨訪1年，記錄兩組患者的局部復發率、臨床轉移率及總生存率。②于化療前和化療2 個周期后采集兩組患者6 ml 空腹靜脈血，分別置于干燥試管和抗凝試管（抗凝劑：乙二胺四乙酸）中，以2000 r/min 的速度離心20 min，取上清液，采用AXYM 免疫自動分析儀檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平。③分別在化療前和化療2 個周期后采集兩組患者4 ml 空腹靜脈血，以3000 r/min 的速度離心10 min，取上清液，采用FACSCalibur 流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。④記錄兩組患者腎功能異常、骨髓抑制、胃腸道反應、神經毒性、脫發不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后情況的比較

隨訪1年，兩組患者局部復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者臨床轉移率低于對照組，總生存率高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 隨訪1年兩組患者預后的比較[n（%）]

2.2 血清腫瘤標志物水平的比較

化療前，兩組患者CEA、CA125、CA19-9 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者CEA、CA125、CA19-9 水平均明顯降低，且觀察組患者CEA、CA125、CA19-9 水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 化療前后兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

化療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；化療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均明顯升高，CD8+水平均明顯降低，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表4）

表4 化療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者不良反應總發生率為20.00%（8/40），低于對照組的42.50%（17/40），差異有統計學意義（χ2=4.713，P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

局部進展期低位直腸癌病情較重，手術治療雖能取得一定效果，但術后復發、轉移的可能較大，同時還有可能影響患者的生存率，整體治療效果欠佳[7]。因此，臨床在對局部進展期低位直腸癌患者進行手術治療前，多通過新輔助化療的方式抑制病情進展，減少腫瘤負荷，進而達到提高手術治療效果和減少腫瘤轉移、復發的目的[8]。傳統FOLFOX6 新輔助化療方案雖能取得較為顯著的效果，但需要持續46 h 靜脈滴注5-氟尿嘧啶，不良反應較大，對患者預后存在極大的影響[9]。

近幾年，臨床抗腫瘤化療藥物不斷推陳出新，局部進展期低位直腸癌化療也有了更多選擇方案。奧沙利鉑作為第三代鉑類藥物，其水溶性是順鉑的8 倍，但毒性低于順鉑[10]。卡培他濱是新型的直腸癌輔助化療藥物之一，對腫瘤組織具有靶向作用，經口服進入人體后可促使組織內的氟尿嘧啶升高，進而發揮抗腫瘤作用，相較于直接使用5-氟尿嘧啶，不良反應較小[11]。但卡培他濱與血漿蛋白結合率較低，大部分經腎臟排出，若劑量過大，極有可能影響腎功能。卡培他濱與奧沙利鉑聯合應用可發揮協同作用，不僅不會對患者造成過大損傷，還能發揮強效抑制腫瘤復發、轉移的作用，有助于改善患者的預后，同時還能降低不良反應發生率[12]。本研究發現，觀察組患者臨床轉移率和不良反應總發生率均低于對照組，總生存率高于對照組。提示XELOX 化療方案具有較高的安全性，可幫助局部進展期低位直腸癌患者改善預后，提升生活質量。卡培他濱在進入人體后可直接對RNA 和蛋白質的加工合成進行干擾，從而促使腫瘤細胞迅速凋亡[13-14]。與奧沙利鉑聯合應用可在一定程度上增強兩種藥物的抗腫瘤作用，進而達到加快腫瘤細胞凋亡的目的[15-16]。本研究結果顯示，化療后，觀察組患者血清腫瘤標志物水平均明顯低于對照組。說明XELOX 化療方案的抑癌作用顯著，可有效殺滅局部進展期低位直腸癌患者的腫瘤細胞。T 淋巴細胞亞群是反映人體免疫功能的主要細胞群，直腸癌細胞的生長與機體免疫功能下降存在密切關聯，其中CD3+、CD4+能夠介導免疫反應，CD8+則屬于細胞毒性T 細胞，可負調節免疫應答[17]。奧沙利鉑與卡培他濱聯合化療，可有效降低腫瘤細胞活性，抑制腫瘤細胞生長，可幫助患者調節機體免疫力[18]。本研究中，觀察組患者免疫功能指標改善情況明顯優于對照組，與郭甲民和邢雯[19]的研究結果相似，可見采用XELOX化療方案對局部進展期低位直腸癌患者進行治療，可有效調節其免疫功能。但在不良反應發生率方面，張定國等[20]的研究結果發現，FOLFOX6 組和XELOX 組患者的不良反應發生率比較無明顯差異，與本研究結果不同，分析原因可能與本研究樣本量少有關。由于本研究存在樣本量少、單中心采樣等不足之處，再加上可能受患者個體差異或腫瘤進展情況的影響，研究結果極有可能出現偏倚，臨床還需在后續研究中加大樣本量，進行多中心對比，并對患者的個體差異及腫瘤進展情況進行針對性分析，才能保障研究結果的真實性。

綜上所述，針對處于局部進展期的低位直腸癌患者，采用XELOX 化療方案進行新輔助治療，一方面能夠提升治療的安全性，另一方面還能抑制腫瘤進展，避免病灶轉移，改善免疫功能，有助于進一步提升患者的生活質量。