中醫(yī)藥治療寒證支氣管哮喘的臨床對(duì)照試驗(yàn)的用藥規(guī)律挖掘

江勇， 劉城鑫， 謝依， 廖鋼， 詹少鋒， 黃慧婷， 劉瓊， 劉小虹， 黃秀芳，4

（1.深圳市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東深圳 518103；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)嶺南醫(yī)學(xué)研究中心，廣東廣州 510405）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）是一種以反復(fù)發(fā)作喘息、氣急，伴或不伴胸悶、咳嗽為臨床表現(xiàn)的慢性氣道炎癥性疾病[1]。以吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）為基礎(chǔ)的階梯式治療是控制哮喘的有效方案[2]。研究表明，大部分的哮喘患者經(jīng)ICS 治療后可獲得較好的治療效果，但發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]，部分患者則對(duì)ICS 的治療不敏感[4]。

哮喘可歸屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”的范疇。現(xiàn)代中醫(yī)的診療指南將哮病分為發(fā)作期和緩解期，其中發(fā)作期包含冷哮證（寒哮證）、熱哮證、寒包熱哮證、風(fēng)痰哮證及虛哮證，緩解期包含脾肺氣虛型和肺腎兩虛型[5]。研究發(fā)現(xiàn)，哮喘的中醫(yī)證型以寒哮證最多見(jiàn)，占25.30%[6]。寒痰留伏于肺，遇感觸發(fā)，痰升氣阻而致肺氣閉郁或陰盛于內(nèi)，陽(yáng)氣不得宣達(dá)是哮喘發(fā)作的主要病機(jī)。本研究整理近20 年來(lái)國(guó)內(nèi)主要數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的中醫(yī)藥治療寒證哮喘的臨床對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，采用數(shù)據(jù)挖掘方法探討寒證哮喘的用藥規(guī)律，以期為哮病的臨床中藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方數(shù)據(jù)來(lái)源和篩選收集整理中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang Data）、中文期刊服務(wù)平臺(tái)（維普）等數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的關(guān)于寒證支氣管哮喘的臨床對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間范圍設(shè)定為2002 年1 月至2022 年8 月。檢索策略如下：以CNKI 為例，進(jìn)入高級(jí)檢索頁(yè)面，選擇醫(yī)藥衛(wèi)生科技欄目下的“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”和“中西醫(yī)結(jié)合”類(lèi)別，設(shè)定主題詞為“支氣管哮喘”“哮喘”“過(guò)敏性哮喘”，另設(shè)定關(guān)鍵詞為“寒證”“寒哮”“冷證”“冷哮”，并對(duì)兩項(xiàng)檢索結(jié)果取其交集，得到中醫(yī)藥治療寒證支氣管哮喘的相關(guān)文獻(xiàn)。通過(guò)閱讀檢索得到文獻(xiàn)題目與摘要，必要時(shí)閱讀全文，納入中醫(yī)藥治療寒證哮喘臨床對(duì)照研究的文獻(xiàn)；排除小兒哮喘、咳嗽變異性哮喘以及合并其他疾病的文獻(xiàn)。

1.2 方藥的規(guī)范化處理參考《中華人民共和國(guó)藥典》[7]和《中藥學(xué)》[8]對(duì)處方中的中藥進(jìn)行規(guī)范化處理，如將“附片”規(guī)范為“附子”，“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”，“蘇子”規(guī)范為“紫蘇子”；部分經(jīng)炮制后功效出現(xiàn)變化的中藥如生甘草和炙甘草，或藥用部位不同的藥物如紫蘇葉、紫蘇子和紫蘇梗，則分別錄入。數(shù)據(jù)由1人負(fù)責(zé)錄入，另由專(zhuān)人負(fù)責(zé)審核。

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析方法采用Microsoft Excel、SPSS 25.0、SPSS Modeler 18 等軟件的頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析等功能，對(duì)處方的用藥頻次、藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則、組方規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。用藥頻次的統(tǒng)計(jì)通過(guò)Microsoft Excel 函數(shù)功能中的數(shù)值求和功能，統(tǒng)計(jì)中藥的出現(xiàn)頻次。高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于SPSS Modeler 18.0軟件，運(yùn)用建模中的Apriori算法，設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2，支持度＞0.60，置信度＞0.65，得到高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則；運(yùn)用該軟件圖形中的網(wǎng)絡(luò)功能，統(tǒng)計(jì)藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，設(shè)置網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度≥20%，生成高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖。 采用SPSS 25.0軟件中的系統(tǒng)聚類(lèi)功能，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)算法對(duì)全部處方中的藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，生成聚類(lèi)分析圖，并根據(jù)聚類(lèi)分析的結(jié)果，提取并衍化出新的處方。

同時(shí)，運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中的貝葉斯算法，對(duì)廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療寒證哮喘的協(xié)定處方——射麻止喘方，進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析，即以君藥射干為目標(biāo)，另輸入麻黃、杏仁、半夏、椒目、細(xì)辛、地龍、桔梗、甘草共8味藥物，生成射麻止喘方的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖，直觀展示寒證支氣管哮喘用藥規(guī)律背景下的射麻止喘方的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)。

2 結(jié)果

2.1 方藥檢索結(jié)果經(jīng)檢索并篩選后，共得到文獻(xiàn)127 篇，處方131 首。處方以經(jīng)方加減的方劑名的出現(xiàn)頻次如下：小青龍湯33 次、射干麻黃湯22 次、麻黃附子細(xì)辛湯10 次、三拗湯4 次；自擬方48 首，其他處方14 首。共涉及中藥55 味。對(duì)以上處方進(jìn)行用藥頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析等。

2.2 高頻用藥統(tǒng)計(jì)以出現(xiàn)頻數(shù)≥10次的中藥為高頻用藥，治療寒證哮喘的高頻用藥如表1 所示。其中頻次居前的藥物為麻黃、半夏、細(xì)辛、五味子、甘草、干姜、桂枝、射干、款冬花、白芍、紫菀、杏仁、地龍、紫蘇子等。

表1 治療寒證哮喘高頻用藥分布Table 1 Distribution of the herbs with high-frequency medication for bronchial asthma of cold syndrome type

2.3 高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則設(shè)置支持度＞0.60，置信度＞0.65，得到高頻藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見(jiàn)表2。其中支持度最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則是“麻黃→細(xì)辛”“麻黃→半夏”和“麻黃→五味子”。設(shè)置網(wǎng)狀關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度≥20%，生成高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果見(jiàn)圖1。由圖1 可知，強(qiáng)鏈接的中藥有桂枝、干姜、射干、半夏、五味子、麻黃、細(xì)辛、紫菀、款冬花等。

圖1 治療寒證哮喘高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖Figure 1 Network graph of association rules of highfrequency herbs for treating bronchial asthma of cold syndrome type

表2 治療寒證哮喘的高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度＞0.60，置信度＞0.65）Table 2 Association rules of high-frequency drugs for treating bronchial asthma of cold syndrome type（support ＞0.60，confidence ＞0.65）

2.4 中藥聚類(lèi)分析和新方提取運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)算法對(duì)全部處方中的藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，生成聚類(lèi)分析圖，結(jié)果見(jiàn)圖2。“白芥子-萊菔子-紫蘇子”可歸為一類(lèi)，體現(xiàn)燥濕化痰之配伍，“桂枝-白芍-干姜”可歸為一類(lèi)，體現(xiàn)溫肺化飲之配伍。

圖2 治療寒證哮喘中藥的聚類(lèi)分析圖Figure 2 Cluster analysis diagram of the herbs for treating bronchial asthma of cold syndrome type

對(duì)聚類(lèi)后的結(jié)果進(jìn)行處方提取，最終獲得5首新處方。處方1 組成為白芥子、萊菔子、紫蘇子、陳皮；處方2組成為杏仁、地龍、僵蠶、蟬蛻、防風(fēng)；處方3組成為桂枝、白芍、干姜、甘草；處方4 組成為大棗、生姜、款冬花、紫菀、射干；處方5 組成為麻黃、細(xì)辛、五味子、半夏、桔梗、附子。

2.5 射麻止喘方的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖通過(guò)貝葉斯算法，對(duì)射麻止喘方進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3 可知，射干與其余8 味中藥均有直接的關(guān)聯(lián)；其次是細(xì)辛，細(xì)辛與椒目、麻黃、半夏、杏仁等4味中藥有直接關(guān)聯(lián)。

圖3 射麻止喘方的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖Figure 3 Bayesian network diagram of Shema Zhichuan Prescription

3 討論

支氣管哮喘是一種具有氣道高反應(yīng)性的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為陣發(fā)性喘息、咳嗽和呼吸困難[9]，還伴有氣道高反應(yīng)性，嚴(yán)重危害人類(lèi)健康[10]。本病的發(fā)生緣于痰飲伏肺，內(nèi)伏的痰飲每因外感、飲食、情志、勞倦等誘因引動(dòng)而觸發(fā)，導(dǎo)致痰阻氣道，氣道攣急，從而出現(xiàn)哮喘[11]。哮喘的治療以“發(fā)時(shí)治標(biāo)，平時(shí)治本”為基本原則。其中寒哮證患者一般在天氣變化、氣溫驟降時(shí)容易發(fā)作，出現(xiàn)畏寒、呼吸急促、喉中哮鳴有聲、痰稀薄色白有泡沫、苔白滑、脈緊等癥狀[12]，其病機(jī)為寒痰伏肺，遇感觸發(fā)，痰升氣阻，發(fā)為寒哮。肺寒不化、寒飲伏肺是寒哮發(fā)病的關(guān)鍵[13]。

3.1 常用方劑與高頻用藥分析本研究共納入131 首處方，其中使用頻次最高的方劑為小青龍湯和射干麻黃湯。《金匱要略》記載的“咳逆，倚息不得臥，小青龍湯主之”“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”，明確指出了哮病發(fā)作時(shí)的臨床特征及治療。臨床研究表明，小青龍湯能有效改善哮喘患者的肺功能[14]，具有增強(qiáng)氣道黏膜免疫功能的作用[15]。藥理研究發(fā)現(xiàn)，小青龍湯具有抗過(guò)敏[16]、改善氣道重塑[17]等作用，射干麻黃湯能減輕氣道炎癥、改善氣道重塑及恢復(fù)Th1/Th2 平衡等[18]。小青龍湯和射干麻黃湯是治療寒證支氣管哮喘的常用處方，其藥物組成在高頻用藥、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類(lèi)分析產(chǎn)生的新方中均有所體現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，治療寒證哮喘的高頻藥物有麻黃、半夏、細(xì)辛、五味子、甘草、干姜、桂枝、射干、款冬花、紫菀、白芍、杏仁、地龍、紫蘇子等。用藥頻次最高的中藥為麻黃，其味辛苦，性溫，具有發(fā)散風(fēng)寒、宣肺平喘之功效，兼能利水消腫?，F(xiàn)代藥理研究表明，麻黃堿可以直接興奮血管α受體，收縮末梢血管，從而減輕支氣管黏膜腫脹；同時(shí)可興奮支氣管平滑肌上的β 受體，松弛支氣管平滑肌，是麻黃平喘的有效成分[19]。半夏味辛性溫，具有燥濕化痰之功，清半夏多糖通過(guò)穩(wěn)定Th1/Th2 細(xì)胞間的平衡，發(fā)揮抗炎、緩解哮喘的作用[20]。細(xì)辛味辛性溫，可祛風(fēng)散寒、溫肺化飲。研究表明，細(xì)辛可明顯緩解乙酰膽堿和組胺所引起的支氣管痙攣[21]。五味子味酸性溫，具有納氣止咳平喘之功?，F(xiàn)代藥理研究提示，細(xì)辛和五味子揮發(fā)油成分可能是兩者平喘的活性成分[22]。甘草性甘味平，其有效成分甘草次酸能夠抑制哮喘大鼠血清及肺組織免疫球蛋白E（IgE）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、白細(xì)胞介素13（IL-13）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)[23]，上調(diào)Caspase-3、Bax 和下調(diào)Bcl-2 的mRNA 和蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮平喘作用[24]。此外，干姜、桂枝、射干、款冬花、白芍、紫菀、杏仁等藥物皆具溫?zé)嶂幮裕切∏帻垳蜕涓陕辄S湯的重要組成，其中干姜、桂枝可溫肺化飲，款冬花、紫菀、杏仁可化痰平喘，白芍可斂陰止咳。特別值得一提的是，蟲(chóng)類(lèi)藥物如地龍、僵蠶、蟬蛻等的搜風(fēng)通絡(luò)之效有助于哮喘的治療。下氣化痰藥物如紫蘇子、萊菔子、白芥子、陳皮等對(duì)清肅寒哮之伏痰具有標(biāo)本并舉的作用。紫蘇子味辛性溫，《雷公炮制藥性解》認(rèn)為其能開(kāi)郁下氣，定喘消痰。附子是大辛大熱之物，可增強(qiáng)溫陽(yáng)祛寒平喘之效，治療寒哮患者具有良好的臨床療效[25]。

挖掘得到的高頻中藥體現(xiàn)寒哮的中藥治療以溫肺散寒為大法，兼以祛風(fēng)解表、行氣化痰，與本病主要病因?yàn)楹导瓣P(guān)鍵病機(jī)為“寒痰伏肺，痰阻氣道”相對(duì)應(yīng)。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析基于Apriori 算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度反映前項(xiàng)與后項(xiàng)出現(xiàn)在同一組數(shù)據(jù)中的概率，置信度代表前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)也出現(xiàn)的概率[26]。在本次數(shù)據(jù)挖掘中，展示出強(qiáng)鏈接的中藥有桂枝、干姜、射干、半夏、五味子、麻黃、細(xì)辛、紫菀、款冬花等，這些藥物之間的相互關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出較高的支持度和置信度，支持度最高的藥對(duì)為“麻黃→五味子”“麻黃→細(xì)辛”和“麻黃→半夏”，達(dá)90.77%，且置信度均＞80%。這些藥對(duì)由解表散寒、燥濕化痰的中藥與納氣平喘藥相互配伍而成。麻黃、五味子二者皆性溫，歸肺經(jīng)，前者中空而浮，性輕揚(yáng)， 善于升散宣肺；后者質(zhì)重，性沉降，長(zhǎng)于收上逆之氣而安肺。一升一降，一斂一散，二藥配伍，可共奏宣肺、斂肺、平咳喘之功[27-28]。麻黃與細(xì)辛相配伍，既可解表散寒，又可宣肺平喘、溫肺化飲，適用于內(nèi)有寒飲之喘證[29]。研究表明，麻黃-細(xì)辛藥對(duì)可降低IL-4 水平，升高干擾素γ（IFN-γ）水平，其通過(guò)抑制血清中的白三烯C4（LTC4）水平及穩(wěn)定Th1/Th2 平衡而發(fā)揮抗過(guò)敏藥效[30]。麻黃與半夏相配，辛苦溫并用，半夏助麻黃宣肺化飲，麻黃助半夏降逆化痰[31]，共奏化痰平喘之功。以上常用藥對(duì)的分析表明，寒證支氣管哮喘的常用藥物以攻邪為先，功效以溫化宣肺平喘為主，與本病關(guān)鍵病機(jī)為“痰伏肺，遇感觸發(fā)”相對(duì)應(yīng)。

3.3 聚類(lèi)分析與新方組合分析運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)算法對(duì)全部處方中的藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，并對(duì)聚類(lèi)后的結(jié)果進(jìn)行處方提取，最終獲得5 首新處方。

處方1（白芥子、萊菔子、紫蘇子、陳皮）為加味的三子養(yǎng)親湯。在“三子”的基礎(chǔ)上加入辛苦溫的陳皮，以增燥濕化痰之力，適用于痰濁內(nèi)阻而癥見(jiàn)大量咳嗽咯白痰的寒哮。研究發(fā)現(xiàn)，三子養(yǎng)親湯可促進(jìn)支氣管嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，減少嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而治療支氣管哮喘[32]。

處方2（杏仁、地龍、僵蠶、蟬蛻、防風(fēng)）是以蟲(chóng)類(lèi)藥物為主的處方。其中地龍、僵蠶、蟬蛻是祛風(fēng)解痙平喘之強(qiáng)力組合，佐以防風(fēng)可祛風(fēng)散寒，杏仁止咳下氣。研究發(fā)現(xiàn)，蟲(chóng)類(lèi)藥能舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣，并能抗感染、抗過(guò)敏，解除氣道攣急，從而具有止咳平喘的作用[33]。

處方3（桂枝、白芍、干姜、甘草）為小青龍湯的簡(jiǎn)化方。方中以桂枝、干姜溫肺化飲，白芍?jǐn)筷幑毯?，以防辛溫發(fā)散太過(guò)，甘草調(diào)和諸藥，適用于外感風(fēng)寒、寒飲內(nèi)停所致之咳喘。

處方4（大棗、生姜、款冬花、紫菀、射干）為射干麻黃湯之簡(jiǎn)化方。方中以射干消痰下氣，佐以甘溫之“紫菀-款冬花”藥對(duì)以溫肺止咳化痰，生姜溫肺利水，大棗緩和藥性，適用于痰飲郁結(jié)，氣逆咳喘所致之哮喘。

處方5（麻黃、細(xì)辛、五味子、半夏、桔梗、附子）為麻黃附子細(xì)辛湯之加味方。麻黃附子細(xì)辛湯可助陽(yáng)解表，扶助陽(yáng)氣又外祛風(fēng)寒，半夏增燥濕化痰除痞之力，五味子斂肺止咳定喘，桔梗宣肺化痰又兼載藥上行入肺，適用于素體陽(yáng)虛而外感風(fēng)寒，痰從寒化所致之寒哮。

3.4 射麻止喘方的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析射麻止喘方是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科多年來(lái)治療哮喘急性發(fā)作的臨床經(jīng)驗(yàn)方，能顯著改善患者的喘息、咳嗽、咯痰等臨床癥狀，且對(duì)肺部哮鳴音有良好的消除效果[34]。射麻止喘方由射干麻黃湯化裁而來(lái)，包含射干、麻黃、杏仁、桔梗、地龍、細(xì)辛、半夏、椒目、甘草等中藥。方中射干瀉肺降逆、利咽散結(jié)、祛痰化飲，麻黃宣肺平喘、開(kāi)達(dá)氣機(jī)，兩者共為君藥；杏仁降氣平喘，桔梗宣肺祛痰，二藥相配，宣降相伍以適肺性；椒目、地龍佐麻黃以增平喘之功；寒飲內(nèi)盛，以細(xì)辛溫肺化飲，溫宣肺氣；痰飲蘊(yùn)結(jié)，以半夏醒脾燥濕化痰，利喉滌痰；甘草調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏宣肺平喘、解絡(luò)通經(jīng)、化痰止咳之功。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖中的有向箭頭相連接表示某一結(jié)點(diǎn)對(duì)下個(gè)結(jié)點(diǎn)的影響。由圖3可知，在寒證支氣管哮喘的用藥背景下，射干均有箭頭指向其他組成中藥，這提示射干在射麻止喘方網(wǎng)絡(luò)中具有核心地位，射麻止喘方是符合寒哮用藥背景的一首處方。

綜上，本數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提示，治療寒證支氣管哮喘的用藥以溫肺化痰為主，兼以祛風(fēng)解表、行氣化痰。小青龍湯和射干麻黃湯是治療寒哮的常用方劑。聚類(lèi)產(chǎn)生的5 首新方中，處方1 側(cè)重于化痰，處方2 傾向于祛風(fēng)通絡(luò)，處方3 ～處方5 重在溫肺化飲，但這5首新方的臨床有效性還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。在治療寒哮的中藥用藥規(guī)律背景下，由射干麻黃湯衍化而來(lái)的射麻止喘方是具有宣肺平喘、解絡(luò)通經(jīng)、化痰止咳之功的臨床驗(yàn)方，具有較好的應(yīng)用前景。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘的方式較客觀地展示了寒證支氣管哮喘的用藥規(guī)律，可為臨床寒哮的治療提供參考。