以蛋白尿為首發表現的系統性輕鏈型淀粉樣變性1例并文獻復習

楊翔滟,田茂露,袁靜,何平紅,王麟輝,查艷

患者,男,56歲,因“發現泡沫尿7個月余,雙下肢水腫15 d”于2021年5月24日入院?；颊?個月前無明顯誘因發現泡沫尿,無其他不適,當時未予重視及診治。5個月前患者因泡沫尿未見消退,為進一步診治就診于我院,查SCr 100 μmol/L,考慮“高血壓腎損害”,予海昆腎喜膠囊、百令膠囊護腎,苯磺酸氨氯地平片、厄貝沙坦片控制血壓。15 d前患者無明顯誘因出現雙下肢水腫,無明顯加重或緩解因素,未到醫院診治;5 d 前患者因雙下肢水腫較前加重而收入院。既往高血壓病史14年,最高血壓180/110 mmHg,目前規律口服苯磺酸氨氯地平、厄貝沙坦片,血壓控制可。無吸煙史、嗜酒史。入院查體:血壓128/78 mmHg,神志清楚,營養中等。全身淺表淋巴結未捫及,顏面及眼瞼無浮腫。雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心律齊,各瓣膜區未聞及明顯雜音。腹平軟,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾未捫及腫大,雙腎區無叩痛。雙下肢中度對稱凹陷性水腫。

實驗室檢查:SCr 132 μmol/L,eGFR 52 ml·min-1·1.73 m-2,Alb 29.9 g/L;尿蛋白(+++),24 h尿蛋白 5.26 g/d;免疫球蛋白IgG 2.91 g/L,IgA 2.80 g/L,IgM 1.41 g/L;血游離輕鏈κ 24.9 mg/L,血游離輕鏈λ 95.5 mg/L,游離輕鏈κ/λ 0.261;尿游離輕鏈κ 430 mg/L,尿游離輕鏈λ 172 mg/L,游離輕鏈κ/λ 2.5;血輕鏈κ定量3.04 g/L,血輕鏈λ定量1.96 g/L,血輕鏈κ/λ 1.551;尿輕鏈κ定量0.65 g/L,尿輕鏈λ定量0.40 g/L,尿輕鏈κ/λ 1.606;尿KAP 473.48 mg/L,尿LAM 379.83 mg/L;免疫固定電泳:疑似單克隆成分為λ游離輕鏈;流式細胞學:單克隆漿細胞占有核細胞2.54%;血常規、肌鈣蛋白、B-型腦鈉肽、抗核抗體譜、補體C3及C4均無異常。心電圖:竇性心律。心臟彩色超聲:室間隔增厚,左室舒張及收縮功能正常。骨髓細胞學檢查:漿細胞輕度增高(幼稚漿細胞2%)。骨髓活檢:(1)骨髓增生大致正常,粒紅巨三系造血細胞增生;(2)少量單克隆漿細胞。腎穿刺病理檢查:系膜細胞及基質輕微增生,局灶節段性無細胞結構的特殊蛋白沉積,腎小管上皮空泡及顆粒變性,灶狀萎縮,間質纖維組織增生,灶狀淋巴細胞浸潤,小動脈管壁增厚伴特殊蛋白沉積;免疫熒光:IgA(++)、IgG(+)、IgM(++)、C3(+);特殊染色:剛果紅(+);免疫組化標記結果:Kappa(-),Lambda(+),見圖1。腎臟組織電鏡檢查:腎小球系膜基質節段性輕度增生,其內可見纖維樣物質沉積,排列紊亂,上皮足突融合,未見電子致密物,見圖2。

診斷:系統性輕鏈型淀粉樣變性;淀粉樣變性腎病,慢性腎臟病 CKD3期;原發性高血壓3級,很高危組。入院后予控制血壓、減少尿蛋白、利尿減輕組織水腫,抗氧化、促進腎小管上皮細胞修復等治療后轉入血液內科。給予患者硼替佐米聯合地塞米松方案治療2個療程,雙下肢仍浮腫,考慮療效欠佳,故第3個療程調整方案為達雷妥尤單抗聯合硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松,經治療后雙下肢水腫明顯改善。后期患者有自體造血干細胞移植適應證,排除移植禁忌后,予自體造血干細胞移植治療?；颊吣壳叭栽诙ㄆ陔S訪中。

注:A.HE染色(×200);B.PASM染色(×200)

圖2 患者腎臟組織電鏡檢查(×5 000)

討 論系統性輕鏈型淀粉樣變性(systemic light chain amyloidosis)簡稱AL型淀粉樣變性,它是一種由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣蛋白,并沉積于組織器官,造成正常組織結構破壞,從而引起器官功能障礙并進行性惡化的疾病[1]。AL型淀粉樣變性是一種罕見疾病,據統計,該病的年發病率為(0.8～1.2)/100萬[2]。

該病早期診斷困難,需要依據患者病史、臨床表現、輔助檢查等綜合分析才能確診,其臨床表現多樣,由于累及組織或器官,引起的臨床表現也不一樣,包括外周性水腫、泡沫尿、胸悶氣促、周圍神經病、自主神經功能紊亂等。除臨床表現外,診斷該病還必須包括以下2個條件:(1)組織活檢病理證實有淀粉樣蛋白沉積,且淀粉樣蛋白的前體蛋白為免疫球蛋白輕鏈/重輕鏈;(2)血液或尿液中存在單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈的證據,或骨髓檢查發現有單克隆漿細胞/B細胞[3]。本病例有腎臟器官系統受累表現,結合免疫固定電泳提示疑似單克隆成分為λ游離輕鏈、腎臟組織病理剛果紅染色陽性、電鏡提示淀粉樣變性腎病及骨髓活檢提示少量單克隆漿細胞等相關輔助檢查,符合AL型淀粉樣變性。

AL型淀粉樣變性的治療目標是盡快降低體內單克隆免疫球蛋白輕鏈的水平,減少淀粉樣蛋白的沉積,阻止受累器官的進行性發展。目前治療首選自體造血干細胞移植,其余治療手段包括抗漿細胞治療、抗淀粉樣纖維絲治療、支持治療[4]?？節{細胞治療是以蛋白酶體抑制劑硼替佐米為基礎的聯合治療,其治療方案主要包括:硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松(CyBorD)[5]、硼替佐米+地塞米松(BD)[6]、硼替佐米+美法侖+地塞米松(BMD)[7]、硼替佐米+來那度胺+地塞米松(BRD)[8]及CyBorD 聯合達雷妥尤單抗[9-10]。對于復發難治的AL型淀粉樣變性患者,則可考慮在CyBorD方案的基礎上加用多西環素聯合治療。AL型淀粉樣變性多系統受累,預后往往欠佳,其中合并心臟受累、肝臟受累、低血壓及腎功能不全者預后更差,而支持治療可明顯改善患者的預后,具體包括減輕疼痛、利尿、透析、血漿置換等對癥治療,定期檢測容量狀態、電解質、血壓等指標,及時對癥處理[3]。本例患者明確診斷為AL型淀粉樣變性,入院后評估并不符合造血干細胞移植條件,后予以硼替佐米的聯合治療方案多次化療后狀態改善,具備自體移植適應證后,予以自體造血干細胞移植。隨訪至今,患者一般情況可,生存狀態良好。

綜上所述,AL 型淀粉樣變性患者起病隱匿,臨床表現多樣,常見腎臟、心臟、胃腸等器官受累,當合并全身器官系統功能損害時,應注意排除。本病例蛋白尿合并高血壓而長期誤診為高血壓腎損害,提示臨床醫生應重視病史采集及體格檢查,拓展臨床思維,提高對AL 型淀粉樣變性的認知,快速對該疾病開展診療活動,減少對該病的誤診率。此外,自體造血干細胞移植作為治療AL型淀粉樣變性的首選治療方案,其安全性及有效性高,對于初診不符合自體造血干細胞移植的患者,可采用抗漿細胞治療,并根據后續療效評估是否具備移植指征。