一類具有疫苗接種的雙菌株流感模型的動力學分析

王曉靜,梁宇,郭松柏,陳靖宜,李佳慧,郭德玉

(北京建筑大學 理學院,北京 102616)

甲型H1N1流感(簡稱甲流)為急性呼吸道傳染病,其病原體是一種新型甲型H1N1流感病毒,人群對甲型H1N1流感病毒普遍易感,而且可以人傳染人.感染甲流后,人們表現出的早期癥狀與普通流感相似,包括發熱、咳嗽、喉痛、身體疼痛、頭痛、發冷和疲勞等,有些還會出現腹瀉或嘔吐、肌肉痛或疲倦、眼睛發紅等.2009年開始,甲型H1N1流感在全球范圍內大規模流行.2010年8月,世界衛生組織宣布甲型H1N1流感大流行期已經結束[1].流感病毒很容易產生耐藥毒株,耐藥性的出現極大增加了流感治療的難度,甚至使藥物對病毒的治療失效.因此接種疫苗成為控制流感的有效方法.在中國,甲流疫苗接種的成功率很高,但是任何一種疫苗都只能起到預防作用,不可能完全阻止[2-3].

QIU等[1]探討了疫苗接種和抗病毒治療對具有耐藥性菌株流感模型的影響,提出了兩種菌株共存的閾值,研究結果表明,在過度治療的情況下,會促進耐藥性發展,從而增加感染規模,因此應適當實施抗病毒治療.WANG 等[4]建立了兩個H1N1流感的動力學模型,研究了抗病毒治療對耐藥性菌株的影響,證明了無病平衡點的全局穩定性,并且推導了基本和控制再生數.ROBINSON等[5]研究了由藥物治療引起的耐藥性對流感傳播的影響,并且證明了當R1>1且R1>R2時藥物的敏感性菌株和耐藥菌株是共存的.BABA等[6]考慮了敏感性和耐藥性兩種菌株的流感模型,將雙線性和飽和發生率分別用于刻畫敏感性和耐藥性菌株的傳染率,證明了邊界平衡點和地方病平衡點的全局穩定性.文獻[7]在文獻[1]的基礎上加入了潛伏期感染者倉室,分別分析了敏感性和抗藥性個體的再生數,得到了兩種菌株共存的閾值,通過數值模擬表明應該進行適當的抗病毒治療.PEDR等[8]建立了一個包含治療和疫苗接種的流感模型.對模型參數值進行了不確定性分析和敏感性分析,結果表明治療措施和流行病規模之間呈非線性關系,并且治療率存在一個臨界閾值.

基于已有的研究成果,本文在模型中考慮了疫苗接種、耐藥性菌株以及潛伏期感染者可以自愈等因素對流感傳播的影響,以便更準確地刻畫流感傳播動態.

1 模型的建立

將總人口分為易感者(S)、潛伏期感染者(E)、注射疫苗的群體(V)、敏感性菌株感染者(IS)、耐藥性菌株感染者(IR)、恢復者(R).基于文獻[4,9]建立如下的流感模型:

(1)

流感的傳播流程圖見圖1,模型(1)中相關參數見表1.

2 模型的穩定性分析

令模型(1)右端的方程等于零,

(2)

控制再生數Rc是反映傳染病傳播能力的一種指標,表明在實施一定的防控措施下一個感染者在其感染期內產生的繼發染病者的平均數量.當Rc<1時,疫情會得到有效的控制,當Rc>1時,會形成地方病.通過下一代矩陣的方法[11]可計算出控制再生數.

其生物意義如下:RS和RR分別表示一個敏感性菌株和耐藥性菌株的感染者在其感染期內平均感染的人數.每個敏感性菌株的感染者以f的概率接受治療,以c的比例轉化為耐藥性菌株的感染者.并且ε+με+μ+η表示易感者的比例,1f+γS+μ為敏感性菌株的感染期,1γR+μ為耐藥性菌株的感染期.

定理1當Rc>1且RS>RR時,模型(1)存在唯一的正平衡點

P*=(S*,V*,E*,I*S,I*R,R*).

表1 模型(1)的參數變量描述及取值

因為模型(1)的前5個方程和最后一個方程是相互獨立的,因此只需考慮如下子系統:

(3)

令系統(3)的右端都等于0,可得子系統的無病平衡點E1=(S0,V0,0,0,0).

下面對子系統(3)的無病平衡點的全局穩定性進行證明,為此首先引入如下引理.

引理1[12]如果一個模型可以表示為如下形式:

(4)

其中X∈Rm表示未感染類,Z∈Rn表示感染類,包括潛伏期感染者.E2=(X*,0)為系統(4)的無病平衡點,滿足如下兩個條件:

則當Rc<1時,無病平衡點E2=(X*,0)是全局漸近穩定的.

定理2當Rc<1時,系統(3)的無病平衡點E1是全局漸近穩定的.

在平衡點E1=(X*,0)處,模型簡化為:

(5)

其特征方程為:

λ2+(ε+2μ+η)λ+μ(ε+μ+η)=0.

由λ1λ2>0,λ1+λ2<0,知方程有兩個負的特征根,故X*是局部漸近穩定的.

由文獻[13]中的引理5.1可知,存在一個序列{tn}使得S(tn)→S∞,S′(tn)→0,tn→∞(n→∞),再由系統(5)的第一個方程,有

另外,

3 敏感性分析

敏感性分析是通過敏感性指數來確定影響疫情傳播的重要因素.敏感性指數是指測量一個狀態變量在參數變化時的相對變化.變量m關于n的敏感性指數定義為:

將根據上面的公式依次求出Rc關于βS,βR,p,ε,c,η的敏感性指數.

由計算可得:

并且

同理

所以Rc隨著參數βS,βR,p,ε,c的增大而增大,且對潛伏期人群轉換為感染者的比例p的變化最敏感.

計算Rc對η的偏導數,有

因此,Rc隨疫苗接種率η的增大而減小.

由于無法通過計算確定Rc與參數m,f之間的變化關系,因此,通過第4部分的數值模擬進行判斷.

4 數值模擬

在本小節,首先對各個參數進行全局靈敏度分析并給出了參數敏感性菌株的比例m與Rc之間的關系;其次,給出了隨著疫苗接種η和治療率f的變化,累計感染人數以及耐藥性菌株的累計病例數的變化規律.

靈敏度分析[14-15]是研究系統或模型的狀態對系統參數變化的敏感程度,分為局部靈敏度分析和全局靈敏度分析.全局靈敏度分析可以分析多個輸入參數對輸出參數的影響程度,并且涵蓋了參數的概率分布對結果輸出的影響.將通過Sobol法進行全局靈敏度分析,Sobol法是一種基于方差的蒙特卡羅法,主要思想是方差分解,將模型的總方差分解為各個參數的方差以及各個參數之間相互作用的方差之和.

圖2分別表示RS,RR,Rc關于各參數的靈敏度分析.其中ST為總靈敏度,其意義為各參數對輸出變量(再生數)的影響.柱狀圖上的黑線是在95%的置信度下畫出的誤差線,刻畫潛在的誤差或不確定程度.

圖2(a)表明敏感性菌株的比例m對敏感性菌株的控制再生數RS的影響最大,并且參數βS,p,μ,f,η的靈敏度值較大.由圖2(b)可知,耐藥性菌株的控制再生數RR對潛伏期人群轉換為感染者的比例p最敏感,參數βR,m,μ,η的變化對RR的影響較大,由敏感性分析以及數值模擬的結果可知,隨著潛伏期人群轉換為感染者的比例p增大,控制再生數會增大;隨著疫苗接種率η的增大,控制再生數會減小,因此為了控制疾病的暴發,需要采取干預手段以減小潛伏期人群向感染者轉移的比例,并且提高疫苗接種率,形成群體免疫,減少流感感染的規模.

由圖2(c)可以觀察到,敏感性菌株的比例m對控制再生數Rc的影響最大,參數βR,p,μ的靈敏度值較大,并且根據圖3可知Rc隨著敏感性菌株的比例m的增大而減小.因此,可以加強追蹤力度,合理進行藥物治療,以減少流感暴發期內的感染規模.

由圖4可以發現,隨著治療率f的增加,耐藥性菌株的感染人數IR逐漸增大,這表明隨著抗流感病毒藥物治療使用的增多,藥物治療的副作用會越來越明顯,不利于耐藥性菌株傳播的控制,造成這種現象的主要原因是濫用抗生素.

圖5的結果表明隨著疫苗接種率η的增大,累計感染人數IS+IR逐漸減少,并且當疫苗接種率達到0.3時,相比于未接種疫苗的情況,累計感染人數降低約0.47倍.這表明有效接種疫苗可以減少流感的感染人數,提高易感者的抵抗力,為控制甲型H1N1的傳播起到積極作用.

圖6表明隨著潛伏期感染者轉換為雙菌株感染者比例p的增大,累計感染人數IS+IR也逐漸增加.當p=1時,累計感染人數達到最大.

5 結 論

本文在已有的研究成果基礎上考慮了疫苗接種、耐藥性菌株以及潛伏期感染者可以自愈等因素對甲型H1N1流感傳播的影響,構建了一類SVEISIRR傳染病模型,計算了控制再生數Rc,給出了在一定條件下地方病平衡點的存在性,且得到了當控制再生數Rc<1時,無病平衡點是全局漸近穩定的充分條件.對主要參數進行了敏感性分析,結果表明控制再生數Rc隨參數βS,βR,p,ε,c的增大而增大,隨η的增大而減小.通過Sobol法靈敏度分析證實了敏感性菌株的比例m對控制再生數Rc的影響最大,其次為耐藥性菌株的傳播率βR和潛伏期人群轉換為感染者的比例p.

數值模擬表明,感染規模隨著潛伏期感染者自愈率1-p的增大而減少,在無自愈的情況下,感染規模將達到最大.耐藥性菌株的感染人數會隨著治療率f的提高而增大,因此易感人群應做好防護并積極接種疫苗,感染人群要遵循醫囑合理用藥,規范用藥劑量,醫院也應該建立標準的藥敏試驗方法,通過病原性細菌耐藥檢查,幫助醫生精準選取藥物,將會有效控制流感的傳播.