超聲心動圖評估安立生坦聯合西地那非對重度肺動脈高壓患者右心室-肺動脈耦聯的影響

諸 瑋, 芮云云, 劉 倩, 丁曉軍, 陳 剛

(江蘇省南京鼓樓醫院高淳分院, 1. 超聲科, 2. 呼吸科, 江蘇 南京, 211300)

肺動脈高壓(PAH)是以肺血管阻力增加為主要病理特征的嚴重臨床綜合征,可繼發右心室長期壓力性超負荷,最終導致患者右心衰竭甚至死亡。目前,PAH的臨床治療方式以降低心臟前后負荷、限制過量運動、控制血壓為主。研究[1]已證實,以內皮細胞、一氧化氮和前列環素途徑為重點的靶向療法能夠明顯改善臨床癥狀,提高患者生存率。安立生坦是一種內皮素特異性受體拮抗劑,可降低內源性的內皮素受體敏感性,阻斷內皮素發揮強效收縮血管作用,從而顯著舒張血管,降低肺血管壓力[2]。磷酸二酯酶5型抑制劑(例如西地那非)可高選擇性擴張肺血管,降低肺動脈壓,且對體循環動脈血壓作用較小,安全性較高[3]。既往研究[4]指出,影響PAH患者臨床癥狀和預后的主要因素是右心室功能。右心室-肺動脈耦聯(RVPAC)基于右心室功能與其血管循環的匹配性或適應性,可以早期、準確地反映右心室功能超負荷狀態[5]。評估RVPAC的金標準是右心導管測量的收縮末期彈性/肺動脈彈性(Ees/Ea)[6], 需要借助有創右心導管術獲得,不適用于臨床急診情況。超聲心動圖是臨床應用最廣泛的無創心臟檢查技術,可提供許多右心室功能相關超聲參數用于評估PAH患者的血流動力學特征[7]。本研究基于超聲心動圖參數計算RVPAC指標,旨在評價安立生坦聯合西地那非對重度PAH患者右心室功能的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年10月—2021年10月于南京鼓樓醫院高淳分院確診重度PAH的33例患者作為研究對象。33例患者中,男18例,女15例; 年齡36～79歲,平均(50.6±9.7)歲; 體質量指數20.2～24.6 kg/m2, 平均(21.9±1.8) kg/m2; 心率78～113次/min, 平均(94.2±8.9)次/min; 收縮壓97～126 mmHg, 平均(107.2±10.7) mmHg; 舒張壓72～89 mmHg, 平均(74.8±5.2) mmHg; 左室射血分數(LVEF) 42%～69%, 平均(54.2±14.6)%; 紐約心臟病學會心功能分級[8]為Ⅰ級4例、Ⅱ級14例、Ⅲ級10例、Ⅳ級5例; 原發疾病為先天性心臟病17例、慢性阻塞性肺疾病10例、間質性肺疾病6例; 臨床癥狀為暈厥33例、周圍性水腫16例、慢性咳嗽19例、咯血6例; 臨床體征為心臟擴大17例、右心衰竭13例、心臟雜音21例、發紺8例、心律不齊7例。

納入標準: ① 年齡>18歲者; ②經超聲心動圖和右心導管術檢查確診PAH[8], 即平均肺動脈壓(mPAP)>70 mmHg, 肺血管阻力(PVR)>5 WU, 肺動脈楔壓(PAWP)或左室舒張末壓<15 mmHg者; ③ 簽署知情同意書,應用安立生坦和西地那非治療至少6個月者; ④ 臨床資料和隨訪資料完整,超聲心動圖圖像清晰者。排除標準: ① 左心疾病引起的PAH、重癥心肌炎、心肌病患者; ②肺動脈瓣或肺動脈狹窄、肺動脈栓塞者; ③ 合并嚴重肝腎功能障礙、凝血異常、惡性腫瘤者; ④ 妊娠期或哺乳期女性。本研究獲得醫學倫理委員會審核批準(編號GCRMYY-2019064)。

1.2 方法

33例患者均接受安立生坦(5～10 mg/d)聯合西地那非(50 mg/d)治療,連續治療至少6個月。安立生坦(商品名凡瑞克),注冊證號H20160365或H20100704, 規格5 mg/片,由英國葛蘭素史克公司生產。枸櫞酸西地那非片(商品名萬艾可),國藥準字H20020526, 規格25 mg/片,由美國輝瑞制藥有限公司生產。

采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血漿N末端-B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平,試劑購自美國Sigma公司。采用標準方法[9]經股靜脈或頸內靜脈置入球囊楔形導管,通過右心導管術測量mPAP、PAWP、PVR、心臟指數(CI)和Ees/Ea, CI=心輸出量/體表面積, PVR=(mPAP-PAWP)/心輸出量。

使用超聲心動圖測量三尖瓣環收縮期速度(S′)、二尖瓣舒張早期血流峰值速度/二尖瓣環舒張早期運動峰值速度(E/E′)、三尖瓣環平面收縮偏移(TAPSE)、三尖瓣反流量、肺動脈收縮壓(PASP)、右心室每搏量(RVSV)、右心室收縮末容積(RVESV)、右心室射血分數(RVEF)和右心室面積變化分數(RVFAC), 計算RVPAC指標,包括RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV。

常規隨訪6個月,記錄患者臨床預后,以死亡為終點事件,采用二分類Logisitc回歸分析法分析RVPAC指標與患者預后的關聯; 繪制受試者工作特征(ROC)曲線,分析RVPAC指標預測臨床預后的效能。

1.3 超聲心動圖檢查

檢查儀器為美國Philips EPIQ 5型,根據美國超聲心動圖學會指南進行標準化檢查和圖像存儲,相關工作由2名經驗豐富的超聲科專家獨立完成, 1名專家負責超聲檢查, 1名專家負責復測審核。TAPSE定義為心尖四腔心切面上右室側環舒張末期位移到收縮末期的距離。S′定義為組織多普勒超聲心動圖測量三尖瓣環的收縮速度。通過連續波多普勒獲得最大三尖瓣反流速度計算PASP,PASP=4(TRV)2+RAP, TRV為三尖瓣反流速度,RAP為右心房壓力。RAP通過下腔靜脈(IVC)的直徑和呼吸變異性進行估計[10]: IVC直徑≤2.1 cm且IVC的呼吸變異性>50%時, RAP=3 mmHg; IVC直徑>2.1 cm且IVC的呼吸變異性>50%時, RAP=8 mmHg; IVC直徑>2.1 cm且IVC的呼吸變異性≤50%時, RAP=15 mmHg。

采用配套數據質量量化系統(美國Philips Healthcare)自動生成右心室容積和功能指數。首先,通過配備3D viewer軟件的高級數據質量量化系統提取右心室基底短軸、心尖二腔和心尖四腔視圖,軟件最初在心尖二腔和心尖四腔視圖中確定舒張末期的右室長軸標志; 然后,在整個心動周期中自動定義并跟蹤三尖瓣環鉸鏈點和右室心內膜表面(包括腔容積中的乳頭肌和小梁),必要時手動調整為自動跟蹤模式; 最后,自動構建右心室容積-時間曲線[11], 獲得右心室容積和功能指數,使用標準公式計算RVEF, RVEF=(RVEDV-RVESV)/RVEDV, 其中RVEDV為右心室舒張末容積。RVFAC定義為心尖四腔心切面上,通過3D軟件自動獲取的舒張末期到收縮末期的右心室面積變化分數。RVFAC、S′、TAPSE和RVEF可評估右室收縮功能,三尖瓣環E/E′可評估舒張功能。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 治療前后NT-proBNP水平比較

治療6個月后, 33例患者NT-proBNP水平為356.7(141.8, 1 126.2) pg/mL, 低于治療前的1 748.4(696.8, 3 012.4) pg/mL, 差異有統計學意義(Z=-1.996,P<0.001)。

2.2 治療前右心導管術測量指標

治療前, 33例患者mPAP為42～86 mmHg, 平均(67.2±19.4) mmHg; PAWP為7～11 mmHg, 平均(8.7±2.3) mmHg; PVR為6～21 WU, 平均(15.4±7.9) WU; CI為1.8～3.4 L/(min·m2), 平均(2.4±0.7) L/(min·m2), Ees/Ea為0.92～0.96, 平均(0.94±0.01)。

2.3 治療前后超聲指標比較

相較于治療前, 33例患者治療后S′、TAPSE、RVEF、RVFAC升高, PASP、RVESV降低,差異有統計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 33例患者治療前后超聲指標比較

2.4 治療前后RVPAC指標比較

治療后, 33例患者RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV均高于治療前,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 33例患者治療前后RVPAC指標比較

2.5 治療前RVPAC指標與NT-proBNP和右心導管術指標的相關性

Spearman檢驗顯示,治療前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV均分別與NT-proBNP、mPAP、PAWP、PVR呈負相關(P<0.001), 且均分別與Ees/Ea呈正相關(P<0.001)。見表3。

表3 治療前RVPAC指標與NT-proBNP和右心導管術指標的相關性分析

2.6 RVPAC指標與患者預后的二分類Logisitc回歸分析

33例患者中,共有6例發生終點事件。二分類Logisitc回歸分析顯示,治療前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV降低均為終點事件的危險因素(P<0.05), 見表4。

表4 治療前RVPAC指標與預后的二分類Logisitc回歸分析

2.7 RVPAC指標預測臨床預后的ROC曲線分析

ROC曲線顯示,治療前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV預測臨床預后的AUC分別為0.839、0.745、0.768和0.856, 見表5、圖1。

表5 治療前RVPAC指標對臨床預后的預測效能

3 討 論

本研究結果顯示, 33例患者治療后NT-proBNP水平顯著低于治療前。NT-proBNP是綜合衡量心臟泵血功能和衰竭程度的主要敏感標志物。使用超聲心動圖評估右心室血流動力學和舒縮功能對檢查者的技能有較高的要求。右心導管術是診斷PAH的金標準,缺點是創傷性較大,不適合臨床重復性檢查,故本研究分析超聲心動圖參數能否作為右心導管術指標的替代指標。本研究發現,相較于治療前, 33例患者治療后S′、TAPSE、RVEF、RVFAC顯著升高, PASP、RVESV顯著降低。PAH可導致三尖瓣環運動異常,增加三尖瓣反流,長期導致右室反向重塑[15]。PAH中右室重塑包括2種,即適應性重塑和不適應性重塑。適應性重塑也稱向心性或正性重塑,特征是向心性肥大伴輕微偏心擴張和纖維化,收縮和舒張功能保持不變,心輸出量和充盈壓維持正常,主要發生于PAH早期階段。不適應性重塑即反向重塑或負性重塑,以偏心擴張、過度纖維化、收縮和舒張功能惡化、心輸出量降低和充盈壓升高為特征,主要發生于PAH晚期階段[16]。

本研究顯示, 33例患者治療后的RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV顯著高于治療前。RVPAC指心肌收縮力與右心室后負荷之間的匹配關系,能反映循環系統的功能狀態,涉及右心收縮力、PAH和右室容量3個因素。RVPAC被認為是PAH發生和進展的病理機制,涉及心肌機械舒縮和電傳導障礙、心肌能量代謝障礙、炎癥反應、信號轉導障礙等[17-18], 越來越多的研究試圖尋找能夠準確反映RVPAC的客觀指標。JENTZER J C等[19]指出,三尖瓣環收縮期組織多普勒峰值速度(TASV)/右室收縮壓(RVSP)降低與心臟重癥監護病房患者的近期和遠期病死率增高相關, RVPAC受損是不良預后的危險因素,優化RVPAC的干預措施可以改善患者預后。本研究Spearman檢驗結果顯示,治療前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV均分別與NT-proBNP、mPAP、PAWP、PVR呈負相關(P<0.001), 且均分別與Ees/Ea呈正相關(P<0.001), 提示超聲心動圖計算的RVPAC指標與血漿標志物和右心導管術指標的相關性較好。

本研究二分類Logisitc回歸分析顯示,治療前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP、RVSV/RVESV降低均為終點事件的危險因素(P<0.05)。ROC曲線顯示,治療前RVFAC/PASP、TAPSE/PASP、S′/PASP和RVSV/RVESV預測臨床預后的AUC較大,提示重度PAH患者治療前超聲檢測RVPAC指標對評估近期預后有重要意義。實際工作中,患者體型、配合程度和檢查者經驗等均會對檢測結果產生一定影響。盡管超聲心動圖采用了高分辨率圖像、智能化數據采集和分析軟件,能夠提高測量精確度和準確度,但因檢查過程中往往需要多次變換體位,對于重度PAH患者而言仍有一定難度。提升檢查者對右室不同腔面視圖的捕捉敏感度,是順利完成RVPAC指標測量工作的關鍵[20]。

綜上所述,安立生坦聯合西地那非治療重度PAH可顯著改善RVPAC, 基于超聲心動圖無創檢測的RVPAC指標與NT-proBNP和右心導管術測量指標具有較好的相關性,且RVPAC指標還可用于評估患者的臨床預后,具有重要的應用價值。本研究樣本量有限,未來還需進一步開展大樣本量的隨機對照研究加以驗證。