NT-proBNP聯(lián)合可溶性ST2蛋白對老年慢性腎臟病合并心力衰竭病人的診斷價值

馬洪珍 周軍 高飛 郭露露 柏云 張濤

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康的全球性疾病,影響著全世界8%～16%的人口,是導(dǎo)致死亡的主要原因之一[1]。到2040年,CKD預(yù)計將成為全球第5大死亡原因[2]。一般而言, CKD與增齡相關(guān)的腎功能下降有關(guān),在高血壓、糖尿病、肥胖和原發(fā)性腎臟疾病等作用下,腎功能加速下降[3-4]。隨著我國人口老齡化的日益加劇,老年CKD人群正在迅速擴大。事實上,心血管并發(fā)癥是CKD病人死亡的首要原因,而心力衰竭(HF)是最常見的心血管并發(fā)癥。因此,迅速有效地診斷老年CKD病人是否合并HF十分重要。已有研究指出,血液中N-末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)的水平能準(zhǔn)確反映心臟的機械功能狀態(tài),是公認(rèn)的HF臨床診斷的客觀獨立指標(biāo)[5],但其血清水平與腎功能、年齡密切相關(guān)。因此,在使用NT-proBNP診斷腎功能不全病人HF時,必須根據(jù)估算的腎小球濾過率(eGFR)調(diào)整診斷的截斷值[6]。研究表明,可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2,sST2)在腎功能不全合并HF病人的診斷及預(yù)后方面可能具有重要價值,且受腎功能影響較小。本研究旨在明確NT-proBNP和sST2在老年CKD合并HF病人中的診斷價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取本院2018～2021年期間診斷為CKD的269例住院病人,其中男156例,女113例,年齡60～88歲,平均(71. 05±8. 44) 歲。采用慢性腎臟病合作研究公式(CKD-EPI)計算eGFR。根據(jù)KDIGO指南對CKD的定義和分期,將病人分為CKD 1、2、3、4～5期。HF的診斷基于病人的病史、癥狀、體征,結(jié)合客觀檢查等做出綜合判斷,參照《中國心力衰竭診斷與治療指南2018》[7]推薦的標(biāo)準(zhǔn),各期中并發(fā)HF者為CKD-HF組,否則為CKD組。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥60歲;(2)符合KDIGO指南中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)并可以進(jìn)行分期。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有重度瓣膜狹窄、增厚;(2)哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化,嚴(yán)重肝功能不全;(3)自身免疫及血液系統(tǒng)疾病,惡性腫瘤,重癥感染;(4)精神異常或意識障礙者。該研究已由我院倫理委員會批準(zhǔn)(2022-SR-038),所有參與者或法定監(jiān)護(hù)人均已提供書面知情同意書。本研究完全按照世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言進(jìn)行。

1.2 研究方法 收集所有受試者的一般資料(年齡、性別)、血液學(xué)檢測指標(biāo)以及心臟超聲檢查資料等。于入院后第2天清晨空腹靜脈采血,采血前晚禁酒和避免高鹽飲食,測定血清sST2、NT-proBNP、Hb、鉀(K)、鈉(Na)、氯(Cl)、肌酐(Crea)、尿素(Urea)水平。另外,經(jīng)靜脈采血2 mL,于2 h內(nèi)4000 r/min離心15 min,分離出血清,置于-80 ℃冰箱保存,采用ELISA法測定sST2水平;采用羅氏公司電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析系統(tǒng)檢測血NT-proBNP水平。采用VividE9(GE醫(yī)療保健系統(tǒng),挪威)對所有入組病人進(jìn)行超聲心動圖檢查。檢測指標(biāo)包括:LVEF、左房內(nèi)徑(LAD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)。該檢查由一名經(jīng)驗豐富的心臟超聲科醫(yī)師在一個安靜的房間中進(jìn)行,該醫(yī)師不了解本研究中分析的所有其他臨床數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0和Graphpad Prism 8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。分類變量以頻數(shù)和百分比(n,%)表示,組間比較采用卡方檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析,診斷價值采用ROC曲線分析,最佳診斷分界點由“約登指數(shù)”確定。采用DeLong檢驗[8]比較ROC曲線間的診斷性能。所有統(tǒng)計學(xué)檢驗均為雙側(cè)檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 不同腎功能分期病人年齡、性別、Cl差異無統(tǒng)計學(xué)意義,CKD 1期和2期病人的sST2、NT-proBNP、LVEF、LAD、LVDd、LVDs、Urea、Hb、K、Na無明顯差異,CKD 3期和4～5期病人各指標(biāo)明顯變化,組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而血Crea及eGFR在不同CKD分期間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。在所有的CKD分期中,與無HF的病人相比,HF病人血漿sST2(P< 0.001)和NT-proBNP(P< 0.001)濃度顯著升高(圖1)。

表1 不同腎功能分期病人基線特征比較[M(Q1,Q3)]

注:組間比較,***P<0.001圖1 不同腎功能分期病人中CKD與CKD-HF病人sST2、NT-proBNP比較

2.2 NT-proBNP和sST2與eGFR的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,CKD組中NT-proBNP與eGFR、sST2與eGFR的相關(guān)系數(shù)(r)分別為-0.543(P<0.001)、-0.138(P=0.137),CKD-HF組中r分別為-0.649(P<0.001)、-0.146(P=0.073),所有研究對象中r分別為-0.546(P<0.001)、-0.204(P=0.001),表明sST2與eGFR在CKD組與CKD-HF組中無相關(guān)性,在總體受試者中,二者之間雖然具有統(tǒng)計學(xué)意義,但相關(guān)程度明顯弱于NT-proBNP。見圖2。

圖2 sST2和NT-proBNP與eGFR的相關(guān)性曲線

2.3 NT-proBNP和sST2診斷CKD合并HF的價值 在診斷界值上,NT-proBNP診斷CKD-HF的界值隨著CKD分期的增加而增加,而sST2的診斷界值無明顯升高趨勢。通過DeLong檢驗,將包含NT-proBNP的模型與同時包含NT-proBNP和sST2的模型進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)在CKD 3期中,聯(lián)合檢測模型的AUC顯著高于NT-proBNP模型的AUC,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),在其他CKD分期中,聯(lián)合檢測模型并沒有顯著增加病人的AUC(P>0.05),見表2。

表2 NT-proBNP、sST2獨立及聯(lián)合檢測CKD合并HF的價值

3 討論

HF是CKD病人最常見的心血管并發(fā)癥之一[9]。CKD病人HF的病理生理變化復(fù)雜,涉及多種途徑,包括炎癥、神經(jīng)激素反應(yīng)、營養(yǎng)代謝、血流動力學(xué)、酸堿變化和貧血等[10]。目前,腦鈉肽在臨床醫(yī)學(xué)中廣泛用作HF和心功能不全的診斷性生物標(biāo)志物。NT-proBNP由心肌細(xì)胞分泌,以應(yīng)對壓力或容量過載引起的心肌拉伸,且隨著左心室質(zhì)量的增加,NT-proBNP水平增加,但其水平高度依賴于腎小球濾過率。人們推測NT-proBNP在腎衰竭病人中升高的原因有以下可能,由于腎體積損失導(dǎo)致的NT-proBNP反應(yīng)降低,或由于受體下調(diào)造成NT-proBNP的消除降低,導(dǎo)致NT-proBNP降解率降低。但也有證據(jù)表明,考慮到心臟和腎臟之間的雙向交互作用,其原因可能更為復(fù)雜,部分表現(xiàn)為真正的從心臟到腎臟的調(diào)節(jié)反應(yīng),而不僅僅是腎清除率減低[11]。因此,NT-proBNP診斷HF的臨界值應(yīng)根據(jù)eGFR水平進(jìn)行調(diào)整。但到目前為止,還沒有大規(guī)模前瞻性臨床試驗來確定NT-proBNP對CKD病人HF的診斷截斷值[12]。

2013年,美國心臟病學(xué)會基金會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)推薦sST2作為監(jiān)測HF病人的重要生物標(biāo)志物。ST2屬于IL-1受體家族,以膜結(jié)合(ST2L)和可溶性(sST2)亞型存在,ST2L與IL-33結(jié)合具有抗心肌肥厚、抗纖維化和抗凋亡作用。而在心肌應(yīng)激條件下(例如體積或壓力過載導(dǎo)致的機械應(yīng)變),心臟成纖維細(xì)胞會過度釋放sST2,sST2作為“誘餌受體”,隔離IL-33,阻止其與ST2L結(jié)合,從而抵消ST2L/IL-33信號通路的有益作用[12]。與常見的心臟生物標(biāo)志物不同,該生物標(biāo)志物獨立于eGFR和年齡。此外,sST2具有最小的個體內(nèi)變異和最小的相對變化值,這使得它適合于精確的序列測量[13]。

本研究結(jié)果顯示,NT-proBNP水平隨著腎功能分級增加而升高,sST2僅輕度線性增高,表明腎功能可顯著影響NT-proBNP濃度,而對sST2影響較小。Bayes-Genis 等[14]研究結(jié)果顯示,sST2與eGFR的r為-0.16(P<0.001),有微弱的相關(guān)性,與本研究結(jié)果基本一致。

本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),根據(jù)腎功能校正診斷界值后,NT-proBNP在CKD各組中診斷HF均具有較高的敏感性和特異性。此外,將聯(lián)合檢測模型與NT-proBNP單一模型對比發(fā)現(xiàn),除CKD 3期外,單獨使用NT-proBNP即可取得較高的診斷準(zhǔn)確性,說明NT-proBNP仍是迄今為止診斷HF最理想的生物標(biāo)志物。在CKD 3期中,將sST2加入到NT-proBNP模型后,診斷HF的AUC值優(yōu)于NT-proBNP單一指標(biāo)模型,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),即在中度腎功能不全病人中,聯(lián)合應(yīng)用NT-proBNP與sST2診斷CKD病人合并HF的診斷性能更好。但本研究各組NT-proBNP診斷水平均高于王精文等[15]的研究結(jié)果,可能與本研究入組的CKD病人年齡偏大有關(guān)。Miftode等[16]發(fā)現(xiàn)sST2的臨界值為29 ng/mL時診斷急性HF的敏感性為80.7%,特異性為80.8%,與本研究得出的結(jié)果相似,說明sST2作為獨立診斷CKD合并HF的指標(biāo),亦表現(xiàn)出較強的診斷價值。

指南推薦超聲心動圖作為評估心功能的重點[17],亦有學(xué)者提出LVEF是早期診斷CKD病人心功能不全的指標(biāo),但在HF人群中,超過半數(shù)的病人伴有射血分?jǐn)?shù)保留(HFpEF)[18],且相當(dāng)一部分HFpEF病人鈉尿肽水平正常[19]。由此可見,使用LVEF及NT-proBNP作為診斷標(biāo)志物不能完全涵蓋HFpEF病例,且超聲心動圖在臨床實踐中并不是常規(guī)可用的。本研究將所有類型HF病人納入其中,可提供更全面的結(jié)果,尤其聯(lián)合兩種生物標(biāo)志物后,顯示出更好的診斷性能,具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

綜上所述,隨著腎功能的惡化,血漿NT-proBNP水平逐漸升高,與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān),而sST2與eGFR之間僅存在微弱的相關(guān)性。因此,在使用NT-proBNP作為老年CKD合并HF的診斷標(biāo)志物時,需根據(jù)腎小球濾過率確定最佳臨界值。此外,對于eGFR中度下降的病人,NT-proBNP與sST2聯(lián)合檢測的性能優(yōu)于單一指標(biāo),在臨床工作中,結(jié)合這兩種生物標(biāo)志物有助于更準(zhǔn)確地診斷。本研究的不足之處在于CKD 4～5期樣本量偏少,可能導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果的偏倚,后續(xù)研究需進(jìn)一步增加CKD 4期及5期病人的樣本量,并進(jìn)一步對心功能進(jìn)行分級及年齡分層,以確定最佳截點。