貝伐珠單抗聯合紫杉醇+順鉑化療方案治療肺腺癌患者的近遠期效果觀察

王桂英

佳木斯市腫瘤醫院腫瘤一科，黑龍江 佳木斯 154007

肺癌發病率、死亡率較高。有研究［1］顯示，2018 年 全球新發肺癌病例在210 萬例左右，死亡病例在168 萬例左右，且發病呈年輕化趨勢。肺癌患者中大約有40%為肺腺癌，肺腺癌預后較差，總生存期不到5年［2］。由于肺腺癌起病隱匿，多數發現時已發展至中晚期，惡性程度高，手術難以開展，臨床上以化療為主［3］。紫杉醇+順鉑（TP）化療方案為當前治療中晚期肺腺癌的標準化療方案之一，抗腫瘤作用明顯，但耐藥問題頻發［4］。靶向藥物治療是目前抗腫瘤治療的研究重點，靶向藥物的應用在很大程度上提高了抗腫瘤的療效。貝伐珠單抗是一種抗血管生成類靶向藥物，可抑制腫瘤新生血管生成［5-6］。本研究旨在探討貝伐珠單抗聯合TP 化療方案治療肺腺癌患者的近遠期效果及對患者血清甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）、乳酸脫氫酶（LDH）水平的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性篩選2017年1月－2019年1月佳木斯市腫瘤醫院收治的92例肺腺癌患者作為研究對象，按照隨機數表法分為對照組和觀察組，每組各46 例。對照組：男29 例，女17例；年齡60～74歲，平均年齡（69.20±3.14）歲；臨床分期為Ⅲb 期33 例，Ⅳ期13 例；轉移部位為骨19 例，肝16 例，淋巴結7 例，其他部位4 例。觀察組：男27 例，女19例；年齡61～74歲，平均年齡（69.45±3.29）歲；臨床分期為Ⅲb 期32 例，Ⅳ期14 例；轉移部位為骨20 例，肝15例，淋巴結6例，其他部位5例。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準通過。納入標準：（1）符合《原發性肺癌診療規范（2018 年版）》［7］中肺腺癌診斷標準，且經影像學、病理學等檢查確診。（2）臨床分期Ⅲb 期～Ⅳ期，有可測量病灶。（3）年齡＜75 歲。（4）預計生存期＞3 個月。（5）美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2 分。（6）入組前未接受靶向治療、化療等。（7）簽署知情同意書。排除標準：（1）存在化療禁忌證。（2）病灶貼近大血管。（3）出現大量胸腔積液。（4）出現腦轉移。（5）存在出血傾向或活動性出血。（6）近3個月內行外科手術。（7）合并其他惡性腫瘤。

1.2 方法

對照組采用TP 化療方案治療。采用紫杉醇注射液（山西普德藥業有限公司，國藥準字H20053006，規格100 mg）135～175 mg／（kg·m2）+生理鹽水500 mL，靜脈滴注，3 h 內滴完。注射用順鉑（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022235，規格10 mg）20 mg／（kg·m2）靜脈滴注。3周為1個療程，治療3個療程后評估效果。觀察組在對照組的基礎上加用貝伐珠單抗（Roche Pharma Ltd，批準文號：S20120069，規格400 mg）7.5 mg/（kg·m2），靜滴60～90 min。3周為1個療程，治療3個療程后來評估效果。

1.3 觀察指標

（1）治療3個療程后觀察疾病控制率（DCR）。完全緩解（CR）：靶病灶消失且維持4周。部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減小≥30%且維持4 周。病情穩定（SD）：靶病灶最大徑之和減小＜30%或增大＜20%。病情進展（PD）：靶病灶最大徑之和增大≥20%或出現新病灶。DCR＝（CR＋PR＋SD）例數／總例數×100%。（2）檢測血清腫瘤標志物。治療前、治療3個療程后，收集外周靜脈血取血清待測，采用免疫電化學發光法，檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）水平，儀器為美國羅氏公司全自動電化學發光儀Cobas e411。（3）取上述血清標本，采用美國R＆D 酶聯免疫試劑盒，檢測TTF-1、TSLP水平。采用邁瑞全自動生化分析儀BS-280（深圳邁瑞生物醫療）、英國Abcam試劑盒，檢測LDH水平。（4）觀察兩組患者惡心嘔吐、發熱、骨髓抑制等不良反應發生情況。（5）記錄兩組患者無病生存期（PFS，首次用藥至腫瘤進展或死亡的時間）及總生存期（OS，首次用藥至死亡的時間）情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料用例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者疾病控制情況

觀察組DCR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者疾病控制情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物情況

治療后，觀察組血清CEA、CA125、CA199水平下降，且低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物情況（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物情況（±s）

a表示與干預前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t值P值CEA（ng／mL）治療前26.59±2.26 27.02±2.11 0.943 0.112治療后7.61±0.57a 13.75±0.70a 46.131＜0.05 CA125（U/mL）治療前57.27±4.19 57.04±4.24 0.262 0.856治療后32.94±3.39a 41.03±3.63a 11.047＜0.05 CA199（U/mL)治療前60.77±5.54 61.13±5.03 0.925 0.117治療后30.10±3.02a 40.95±3.99a 14.706＜0.05

2.3 兩組患者治療前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情況

治療后，觀察組血清TTF-1、TSLP、LDH 水平下降，且低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情況（±s）

表3 兩組患者治療前后血清TTF-1、TSLP、LDH水平情況（±s）

a表示與干預前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t值P值TTF-1（ng/mL）治療前13.72±1.29 13.94±1.31 0.812 0.236治療后6.30±0.57a 9.45±0.66a 24.499＜0.05 TSLP（pg/mL）治療前53.29±5.11 53.67±5.34 0.349 0.653治療后29.75±2.91a 37.16±3.04a 11.942＜0.05 LDH（U/L）治療前394.93±25.19 395.05±26.70 0.022 0.935治療后270.49±22.44a 323.92±20.59a 11.915＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況 例（%）

2.5 兩組患者生存期情況

觀察組PFS、OS 均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者生存期情況（±s）月

表5 兩組患者生存期情況（±s）月

組別觀察組（n=46）對照組（n=46）t值P值PFS 13.71±1.16 10.25±1.03 15.127＜0.05 OS 22.11±2.08 15.53±1.31 18.155＜0.05

3 討論

肺腺癌是肺癌常見的病理亞型，是第一大非小細胞肺癌，主要由支氣管黏膜上皮、黏液腺惡變所致，發病機制與吸煙、遺傳等因素密切相關［8］。肺腺癌發展至Ⅲ～Ⅳ期時，患者通常失去最佳手術機會，化療是延長患者生存期的重要方法。TP為肺腺癌的一線化療方案，其中紫杉醇是一種新型天然抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細胞有絲分裂，抑制腫瘤細胞復制、增殖。順鉑是一種細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，能阻斷腫瘤細胞DNA 復制，抑制腫瘤細胞增殖，并誘導腫瘤細胞凋亡，但TP 化療方案存在耐藥性的問題，容易出現復發或轉移，影響患者的預后［9］。

在腫瘤的生長、浸潤過程中，新生血管的形成可增加局部血液供應，促進腫瘤的生長。而在新生血管形成的過程中，多種分子、多條通路共同參與。血管內皮生長因子（VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子均是新生血管形成過程中的細胞因子，具有重要的調控作用［10］。貝伐珠單抗是一種血管靶向藥物，其發揮作用的靶點是血管內皮生長因子A 靶點，主要通過阻斷VEGF 及其受體信號傳導，阻斷異常腫瘤血管生長，抑制內皮細胞增殖，具有抗腫瘤的作用［11］。貝伐珠單抗聯合TP 化療方案能夠起到協同發揮抗腫瘤的作用，增強化療效果。腫瘤標記物是反應腫瘤細胞增殖狀態的物質，由腫瘤細胞產生釋放，其水平可隨著腫瘤的發生、發展、治療而發生改變。CEA、CA125、CA199 是常見的腫瘤標記物，相關研究［12］顯示，晚期肺腺癌患者的血清CEA、CA125、CA199 水平與化療效果密切相關。本研究結果顯示，治療3個療程后，觀察組DCR高于對照組，且血清CEA、CA125、CA199 水平低于對照組。這提示貝伐珠單抗聯合TP 化療方案能夠提高療效，減少血清腫瘤標志物產生。分析其原因在于，貝伐珠單抗聯合TP 化療方案協同增效，能夠抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤病灶，減少腫瘤分子標志物釋放入血，使CEA、CA125、CA199水平下降。

TTF-1是一種特異性核轉錄因子，在肺腫瘤、甲狀腺腫瘤中呈高表達，以致癌及抑癌因子的形式，分布在腫瘤細胞內，其水平升高可能會促進腫瘤細胞分化及腫瘤生長［13］。LDH 是糖代謝中的一個酶系，當細胞發生癌變時，可導致LDH水平升高，LDH參與癌細胞的能量代謝過程，為癌細胞供給營養物質，促進腫瘤生長、轉移［14］。相關研究［15］顯示，血清TTF-1、LDH 水平與晚期肺腺癌患者化療預后密切相關，血清TTF-1、LDH水平越高，患者的預后越差。TSLP 是一種由上皮細胞衍生的細胞因子，能夠促進淋巴細胞極其亞群分化、成熟，參與肺癌的腫瘤免疫過程，幫助腫瘤細胞逃脫免疫監視，并誘導B淋巴細胞瘤-2高表達，支持腫瘤細胞生存、轉移，促進腫瘤血管形成以及腫瘤的生長、浸潤。相關研究［16］顯示，肺腺癌患者的血清TSLP 水平較健康者明顯升高，并且與腫瘤臨床分期、腫瘤大小、血清CEA 成正相關。本研究結果顯示，治療3個療程后，觀察組血清TTF-1、TSLP、LHD水平均低于對照組，而且PFS、OS均長于對照組，提示貝伐珠單抗聯合TP 化療方案治療能夠進一步降低肺腺癌患者的腫瘤負荷，延長生存期。分析其原因在于，貝伐珠單抗干擾新生血管形成過程，TP 化療方案阻斷腫瘤細胞的增殖、分化，抑制腫瘤的生長，兩者發揮協同作用，在抑制腫瘤的生長、轉移過程中，降低TTF-1、TSLP、LHD 水平。而降低血清TTF-1、TSLP、LHD水平反過來又可以抑制腫瘤生長、浸潤，進一步提高抗腫瘤效果。因此，降低血清TTF-1、TSLP、LHD 水平可能是貝伐珠單抗聯合TP化療方案能夠更明顯地下調腫瘤負荷、抑制病情進展、延長患者生存期的起效機制之一。此外，兩組患者不良反應發生率無差異，提示聯合用藥未增加安全風險。

綜上所述，貝伐珠單抗聯合TP 化療方案治療肺腺癌患者的療效優于單用TP 化療方案，能夠進一步降低腫瘤負荷，延長患者生存期，降低血清TTF-1、TSLP、LDH水平。