基于文獻計量視角分析癲癇與生酮飲食的相關性研究

李瑞暖, 謝苗瑩, 曾 榕, 黃柳瑛, 于曉東, 黃鵬宇, 刁麗梅

(1. 廣西中醫藥大學, 廣西 南寧, 530001;2. 廣西中醫藥大學第一附屬醫院 腦病一區, 廣西 南寧, 530023)

癲癇發作具有持久傾向性,涉及神經元電活動異常的陣發性變化,與腦網絡失衡密切相關[1-2]。研究[3]表明,由遺傳因素造成的癲癇在所有癲癇中約占40%。許多具有基因突變的兒童在患有難治性癲癇后,不適合進行手術治療。因此,生酮飲食被認為是治療癲癇的新策略。生酮飲食作為一種由高脂肪、低碳水、蛋白質及其他營養素構成的非藥物治療方式,可以降低部分神經元興奮性,減少癲癇發作次數[4-5]。40%～67%的癲癇患兒在使用生酮飲食后,其癲癇發作頻率降低約50%[6-7]。為全面了解生酮飲食在癲癇領域中的研究現狀和最新進展,本研究基于Web of Science核心數據庫,運用文獻計量學方法從2002—2022年生酮飲食治療癲癇領域文獻的年度發文量、國家、機構、期刊、作者、被引情況和關鍵詞等方面進行分析,以了解期刊分布及核心作者、文獻的脈絡發展,并梳理生酮飲食治療癲癇研究領域的熱點和前沿,以期為該領域的研究人員提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據均來源于Web of Science核心數據庫。檢索策略: TS=(Epilepsy OR Epilepsies OR Seizure Disorder OR Seizure Disorders Ketogenic Diet OR Awakening Epilepsy Diet, Ketogenic OR Epilepsy, Awakening OR Epilepsy, Cryptogenic OR Cryptogenic Epilepsies OR Cryptogenic Epilepsy OR Epilepsies, Cryptogenic OR Aura OR Auras) AND TS=(Diet, Ketogenic OR Ketogenic Diet OR Diets, Ketogenic OR Ketogenic Diets), 文獻類型為所有類型,語種為英語,時間跨度為2002—2022年,最終共獲得2 193篇文獻。其中綜述有535篇,占總發文量的24.40%, 以此作為后續計量分析的樣本。文中所有數據均在2022年8月13日同一天提取,以避免因數據庫的每日更新而導致的偏差。

1.2 方法

使用Web of Science系統自帶的統計分析功能對年度發文量、國家、期刊、作者、被引情況進行量化分析。將在Web of Science核心數據庫檢索到的2 193篇文獻的全部記錄與引用的參考文獻等所有相關文獻信息以純文本的格式導出并保存,數據分析之前用CiteSpace(version5.7.R2)對Web of Science格式的數據進行去重,對國家、機構、作者合作關系及關鍵詞進行分析。

1.3 數據可視化

通過CiteSpace和Web of Science數據庫自帶文獻統計工具,根據研究內容不同,設置不同分析參數,時間選擇為2002—2022年8月13日,時間切片為1年。并且選擇術語源中的所有選項,一次選擇1個節點類型,圖中每個節點表示1個觀察,包括研究內容,如年度發文量、國家、機構、期刊、作者、被引情況和關鍵詞等,節點大小代表出現頻率,節點越大提示出現頻率越高。節點之間的連接代表協作、共同發生或共同參照關系。不同顏色的節點代表不同的年份,由內向外不同顏色的圓圈表示2002—2022年的年份。最外面一環若有不同顏色,表示該節點具有很高的中心度[8]。運用Office 2019 Excel對相關數據進行梳理,從而闡明不同時期的研究熱點以及未來的研究趨勢。

2 結 果

2.1 發文量的變化趨勢

2002—2022年生酮飲食治療癲癇的年發表量見圖1,將其分為3個時期,包括緩慢增長期(2002—2007年)、加速期(2008—2014年)和快速增長期(2015—2022年),數據收錄截至2022年8月13日,全球已發表相關文獻102篇,超過加速期的發表篇數,故將其納入快速增長期。

圖1 2002—2022年生酮飲食治療癲癇的年發文量及增長趨勢

2.2 發文國家及機構合作

2002—2022年,全球共有82個國家發表了生酮飲食治療癲癇的相關論文,其中發文量排名前10位的國家見表1。美國是該領域最常見的出版商,出版了754篇文獻,其次是意大利和英國,分別以172篇和167篇位列發文量的第2、3位,分別占總發文量的7.84%和7.61%。其中中國以139篇位列第4位,占總發文量的6.34%。

表1 生酮飲食治療癲癇研究發文量前10位的國家

中心度最高的前5個國家是美國、意大利、澳大利亞、加拿大、英國。中心度是用來反映某個國家在合作網絡中的重要性。中心度排名前5位的國家中,美國是最早開始探索并形成一定研究規模的國家。中國在出版物產出方面已經領先世界,但其中心度值為0.08, 而美國為0.26。

發文量前10位的機構見表2。約翰霍普金斯大學發表論文58篇,其次是約翰霍普金斯大學附屬醫院的50篇和加拿大多倫多大學的42篇。最多產的10個機構主要來源于美國和加拿大。使用 CiteSpace 軟件對發文機構合作分析以揭示機構之間的合作,見圖2。

表2 2002—2022年發表生酮飲食治療癲癇相關文獻排名前10位的機構

2.3 期刊共被引

共同引用前10名的期刊見表3。被共同引用頻率最高的期刊是EPILEPSIA(1 733次引用),其次是EPILEPSYRES(1 215次引用)和NEUROLOGY(1 068次引用)。在前10名的共同被引期刊中,其中Q1區期刊占總期刊的60%。LANCETNEUROL影響因子(IF) 最高,為59.935, 被引用702次,見圖3。

表3 與生酮飲食治療癲癇相關的前10位共同被引期刊

圖3 生酮飲食治療癲癇的期刊共被引圖譜

學術期刊的主題分布由期刊的雙地圖疊加描述,見圖4。施引期刊在左側,被引期刊在右側,引用關系由彩色路徑表示。該映射確定了4條彩色引文路徑,其中發表在分子/生物學/遺傳學領域期刊上的研究,主要被發表在分子/生物學/免疫學和醫學/藥學/臨床期刊上的研究引用。

圖4 生酮飲食治療癲癇相關期刊的雙圖疊加

2.4 發文作者及合作關系

過去20年,全球發表生酮飲食治療癲癇相關文獻的學者有726名,其中排名前10位作者見表4、圖5。ERIC H KOSSOFF發表的論文最多,其次是JONG M RHO(43篇論文)和J HELEN CROSS(35篇論文)。進一步分析顯示,前10位作者中有5位來自美國, 2位來自韓國,英國、意大利和法國各1位。圖6顯示了共同被引作者圖譜,最突出的節點與被共同引用最多的作者相關聯,其中包括ERIC H KOSSOFF(720篇)和NEAL EG(487篇)。

表4 生酮飲食治療癲癇研究領域最多產和共同引用的前10位作者

圖5 生酮飲食治療癲癇研究發文量全球作者圖譜

圖6 生酮飲食治療癲癇研究的高發文量作者間合作網絡

表7 生酮飲食治療癲癇研究相關的前10個最常見關鍵詞和關鍵詞聚類

2.5 共被引參考文獻分析

共被引文獻網絡圖時間切片設置為1年,周期設置為2002—2022年。見圖7。

圖7 生酮飲食治療癲癇研究的引用參考文獻可視化分析

在5篇最常被共同引用的文章中,EpilepsiaOpen(IF=4.026)發表的Optimalclinicalmanagementofchildrenreceivingdietarytherapiesforepilepsy:UpdatedrecommendationsoftheInternationalKetogenicDietStudyGroup(被引用110次)是KOSSOFF ERIC H被引用次數最多的文章。此外,在共同被引參考文獻中,有2篇由KOSSOFF ERIC H撰寫并發表在不同的期刊上,見表5、表6。

2.6 關鍵詞共現聚類與時線分析

通過CiteSpace對關鍵詞的引用次數和中心性分析,最受歡迎的關鍵詞是生酮飲食、癲癇、癲癇發作療效、難治性癲癇和改良阿特金斯飲食等,見表7。“大腦(#0)” “司替戊醇(#1)” “肥胖癥(#2)” “葡萄糖轉移蛋白-1(#3)” “青少年(#4)” “難治性癲癇持續狀態(#5)”是生酮飲食治療癲癇領域的研究熱點,其中“大腦(#0)”這個聚類詞

群包括有生酮飲食、腦脊液、Dravet綜合征、神經保護、表觀遺傳學、難治性癲癇、癲癇發作、線粒體參與等關鍵詞,見圖8、圖9。

圖8 生酮飲食治療癲癇的關鍵詞可視化

圖9 生酮飲食治療癲癇研究領域的關鍵詞聚類圖譜

通過CiteSpace設計關鍵詞聚類時間線視圖發現“大腦(#0)” “青少年(#4)”是相對較早的熱點。“司替戊醇(#1)” “葡萄糖轉移蛋白-1(#3)”“atp1a3基因(#06)”等是中期研究熱點,“青少年(#4)”節點最大,顏色最深,代表有關該關鍵詞聚類的文獻發表最多,是生酮飲食治療癲癇研究領域的熱點和經典關鍵詞。該關鍵詞集群包括青少年、生酮、改良阿特金斯飲食、肌陣攣、癲癇、不穩定癲癇、抗癲癇和頑固性兒童癲癇等。“肥胖癥(#2)” “難治性癲癇持續狀態(#5)” “膽固醇(#8)”“二十碳五烯酸(#9)”等是目前該領域的新熱點。見圖10。

圖10 生酮飲食治療癲癇研究領域的關鍵詞時間線視圖

2.7 關鍵詞突現分析

在25個突現關鍵詞中,從2006年開始突現的關鍵詞包括“阿特金斯飲食法(突現強度為5.22)” “結節性腦硬化(突現強度為4.35)” “難治性兒童癲癇(突現強度為4.20)”和“丙酮(突現強度為3.86)”等,見圖11。

圖11 生酮飲食治療癲癇相關文章關鍵詞突現可視化分析

3 討 論

從發文量來看,2008年之前和2008—2015年的發文量增長相對緩慢。2015年是第2個加速期,發文量大幅上升。過去20年中,關于生酮飲食治療癲癇的發文量最高的是2021年,達到199篇,占2002—2022年總發文量的6.23%, 占2012—2022年總發文量的13.72%, 表明在癲癇的相關治療研究中,生酮飲食已成為當下全球關注的焦點。

排名前10位的高產期刊大部分與臨床和神經病學相關,分子/生物學/遺傳學共同被引用期刊的研究主要被分子/生物學/免疫學/醫學/藥學/臨床發表的期刊引用,這意味著生酮飲食治療癲癇的研究方向側重于從基礎到臨床的轉化應用。同時,被引期刊JCR分區Q1區有60%, 表明這些期刊對生酮飲食治療癲癇這一領域具有濃厚興趣。

頻率和中心度最高的5篇共同被引文章與難治性、耐藥性癲癇及機體代謝相關,表明生酮飲食對兒童癲癇及耐藥性癲癇治療的重要性。在前5名共同引用的參考文獻中,明確了生酮飲食在癲癇領域的使用指征,開始和持續使用期間的副作用等[4]。中心度最高的文章表明生酮飲食在神經系統疾病的治療中可以減少腦損傷、疼痛和炎癥等; 同時發現,腺苷A1受體(A1R)代謝或信號傳導缺陷會導致小鼠自發性癲癇。而生酮飲食可以通過增加A1R對腺苷激酶的抑制來減少癲癇發作。因此,這篇被高度引用的論文[9]揭示了生酮飲食治療癲癇的抗驚厥作用和機體代謝關系,可能有助于發現潛在的治療靶點。

在文獻計量分析中,關鍵詞突現可以反映該領域的研究熱點[10],時線圖可以顯示熱點關鍵詞的演變[11]。根據發表量的變化,將關鍵詞的演變分為3個階段: 緩慢增長期(2002—2007年)、加速期(2008—2014年)和快速增長期(2015—2022年)。在快速增長期時,通過對生酮飲食治療癲癇機制的深入研究,催生了腸道微生物、細胞因子、基因突變、線粒體能量代謝、免疫等諸多研究方向。

生酮飲食治療癲癇研究領域相關的關鍵詞包括“血腦屏障”“基因突變”“能量代謝”“葡萄糖轉運蛋白1(GLUT1)缺失”和“消化道菌群”等。SLC2A1基因編碼血腦屏障上的GLUT1參與神經元的能量供應,當SLC2A1基因突變時,會導致GLUT1表達減少或功能障礙,從而誘發癲癇,而采用生酮飲食治療后,可以顯著降低癲癇發作頻率,該作用可能取決于特定細菌群體改變氨基酸的γ-谷氨酰化[12]。研究[13]表明,生酮飲食可以糾正或改變糞便微生物組成的“異位”,進而腸道微生物群發揮治療癲癇的作用,形成微生物軸-腸腦軸。以上相關研究均提示腸道微生物可能直接靶向治療癲癇,且進一步證實了這些關鍵詞是當前生酮飲食治療癲癇領域的研究熱點。

生酮飲食會改變癲癇患者腸道微生物組的組成和功能,從而影響癲癇的發生[5]。1例具有17年癲癇發作史的克羅恩病患者接受糞便菌群移植后,停止了抗癲癇藥物治療,在20個月隨訪期間,該患者無癲癇發作[14]。有研究[15]發現,益生菌治療可將28.9%的耐藥性癲癇患者的癲癇發作頻率降低50%或更多,表明生酮飲食是治療抗藥性癲癇的有效替代療法。研究[16]發現,在癲癇嬰兒和健康對照者的糞便中,其腸道微生物個體屬的相對豐度顯著不同,其中克羅諾桿菌是癲癇嬰兒的主要屬,平均相對豐度為23.3%, 在接受生酮治療后1周降低至10.4%, 而在健康組中該屬完全不存在。研究[17]發現,生酮飲食可改變小鼠腸道菌群并保護其免受自發性強直-陣攣性癲癇發作的影響。由此可見,“腸道菌群”或是生酮飲食治療癲癇領域新的研究熱點,其具備作為未來抗癲癇治療藥物的潛力。

通過應用CiteSpace軟件對Web of Science數據庫來源的生酮飲食治療癲癇數據進行文獻計量學及可視化分析,能夠相對直觀地展示該研究領域的發展熱點和趨勢,為相關科研工作者在研究的選題和發展方向上提供借鑒和參考。但本研究仍存在一定局限,本研究未分析國內數據庫中相關文獻,后續可結合國內數據庫以探究國內生酮飲食治療癲癇研究領域的發展現狀及趨勢。