血清基質金屬蛋白酶-9、神經絲蛋白輕鏈水平對首發缺血性腦卒中后患者認知功能障礙的預測價值

單 娜, 趙 麗, 林曉東

(河北省秦皇島市第二醫院 神經內科, 河北 秦皇島, 066600)

卒中后認知障礙(PSCI)是急性缺血性腦卒中(AIS)后常見的一種后遺癥[1]。研究[2-3]表明,在卒中后3～6個月, AIS患者PSCI發生率為30%～69%,PSCI的發生不僅會影響患者肢體功能恢復和日常生活能力,還會增加卒中復發風險,對患者康復、預后有嚴重影響。因此,早期識別PSCI風險并及時干預尤為重要,而尋找可靠的血液學標志物成為臨床研究熱點。基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)作為細胞外基質的關鍵酶,參與了腦組織缺血的病理過程,高水平MMP-9可能是認知功能障礙的重要影響因素[4]。神經絲蛋白輕鏈(NFL)屬于神經絲的重要組成成分,中樞神經系統神經軸突發生損傷后, NFL會被釋放進入腦脊液及血液中。研究[5]顯示,腦卒中患者血清NFL表達升高,且其水平能夠反映神經損傷程度。MMP-9、NFL對術后認知功能障礙的發生具有預測作用,但關于其在PSCI中的研究尚少[6-7]。本研究探討血清MMP-9、NFL水平對首發AIS患者發生PSCI的預測價值,以期為早期診斷和干預提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2021年12月就診于河北省秦皇島市第二醫院的AIS患者80例。納入標準: ① 符合AIS診斷標準且經顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實者; ② 首次發病,于發病72 h內就診者; ③ 年齡≥18歲者。排除標準: ① 卒中前認知障礙者; ② 合并腦出血、腦腫瘤等其他中樞神經系統疾病者; ③ 合并帕金森病、癡呆等對認知功能有影響的疾病者; ④ 有長期酗酒史者; ⑤ 伴有功能性精神異常者; ⑥ 伴嚴重心肝肺功能障礙者; ⑦ 無法完成神經心理學量表評定者。本研究符合《赫爾辛基宣言》中的要求,患者或家屬對研究知情并簽署知情同意書。

1.2 資料收集

收集患者一般資料,包括性別、年齡、受教育年限、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、既往史(高血壓、糖尿病等)、腦梗死分型和入院時美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分等,并收集血常規指標,包括空腹血糖、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)等。

1.3 血清MMP-9、NFL水平測定

入院24 h內,采集患者外周靜脈血4 mL, 離心(3 000轉/min, 離心半徑為15 cm)10 min獲得血清,置于-80 ℃保存待測。檢測方法均采用酶聯免疫吸附法, MMP-9試劑盒購于上海晶抗生物工程有限公司, NFL試劑盒購于上海宇淳生物科技有限公司,檢測嚴格遵照試劑盒說明書。

1.4 神經心理學評估及分組

于卒中6個月后對患者進行隨訪,采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對患者進行認知功能的評估。該量表包括語言、命名、抽象、注意力、定向力、延遲回憶和視空間與執行力7個維度,總分為30分,評分≥26分為認知功能正常[8]。根據MoCA評分情況對患者進行分組,即PSCI組(MoCA評分<26分)與非PSCI組(MoCA評分≥26分)。

1.5 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料

80例AIS患者中,男49例(61.25%), 女31例(38.75%); 年齡41～76歲,平均(64.28±8.41)歲; 發生PSCI者33例(41.25%, PSCI組),認知正常者47例(58.75%, 非PSCI組); 腦梗死分型為前循環型37例(46.25%), 后循環型31例(38.75%), 前后循環型12例(15.00%)。

2.2 PSCI組與非PSCI組一般資料比較

PSCI組年齡和入院時NIHSS評分高于非PSCI組,差異有統計學意義(P<0.05)。2組性別、BMI、吸煙史等其他一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組一般資料比較

2.3 2組入院時血清MMP-9、NFL水平比較

PSCI組血清MMP-9、NFL水平高于非PSCI組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組入院時血清MMP-9、NFL水平比較

2.4 血清MMP-9、NFL水平與MoCA評分的相關性

Pearson相關分析顯示,患者入院時MMP-9、NFL水平均與出院6個月后的MoCA評分呈負相關(r=-0.457、-0.512,P<0.05)。

2.5 Logsitic回歸分析

以隨訪6個月后是否發生PSCI為因變量(發生=1, 未發生=0), 以表1中差異有統計學意義的因子(包括年齡、NIHSS評分等)和血清MMP-9、NFL水平為自變量行Logistic回歸分析,得出年齡(OR=1.468)、血清MMP-9水平(OR=1.694)、NFL水平(OR=1.802)是首發AIS患者發生PSCI的獨立影響因素(P<0.05), 見表3。

表3 AIS患者發生PSCI影響因素的Logistic回歸分析結果

2.6 血清MMP-9、NFL對PSCI的預測效能

繪制入院時血清MMP-9、NFL水平預測PSCI的ROC曲線,其AUC分別為0.805、0.833, 二者比較差異無統計學意義(Z=0.389,P=0.697); 二者聯合預測AUC為0.905, 相比單一指標均增大,差異有統計學意義(Z=2.540、2.112,P=0.011、0.041), 見表4、圖1。

表4 血清MMP-9、NFL對PSCI的預測效能

圖1 血清MMP-9、NFL預測PSCI的ROC曲線

3 討 論

早期識別卒中后PSCI的高危人群,對于及時預防和改善患者預后有重要意義[9]。研究[10-11]表明,血液學生物標志物與PSCI有密切關系,或許有助于評估卒中后PSCI的發生風險,故尋找能夠在臨床開展應用的生物標志物迫在眉睫。

研究[12]表明,血腦屏障功能損傷、血管炎癥反應參與了AIS的發生發展。MMP-9作為金屬蛋白酶家族的重要成員,在細胞外基質的重塑和降解中發揮著關鍵作用,參與了機體神經發育、傷口愈合和血管新生等多種病理過程。在AIS早期階段,在缺氧狀態下, MMP-9被誘導激活,其能夠介導緊密連接蛋白發生降解,而引起血腦屏障遭到破壞,繼而造成血管源性腦水腫,使得卒中后致殘風險顯著增高[13]。此外,血腦屏障破壞還可引起腦內血管炎癥反應,導致神經細胞死亡和腦損傷等一系列神經病理改變,這也是造成認知障礙的重要因素[14]。研究[15]顯示,血清MMP-9水平與腦卒中患者病情嚴重程度相關,并且有預后預測意義。基于558例AIS患者的研究[4]發現, MMP-9水平增高與卒中后3個月的PSCI顯著相關。但MMP-9在卒中恢復期能夠促進血管重塑,利于神經功能的恢復[13]。因此,考慮到MMP-9在卒中恢復期存在的復雜機制,其與PSCI的相關性需進一步研究。本研究結果顯示, PSCI組入院時血清MMP-9水平顯著高于非PSCI組, MMP-9水平與MoCA評分呈負相關,且Logistic分析表明血清MMP-9水平是PSCI的危險因素,這說明血清MMP-9水平與AIS患者PSCI的發生相關,可用于卒中后PSCI的風險評估。

NFL是作為神經元細胞骨架的重要組成成分,對神經元結構有著支持作用,并對軸突直徑有調節功能。當神經元變性或者軸突出現損傷后,NFL被大量釋放進入間質液、腦脊液以及血液中[16]。目前,NFL主要被用作亨廷頓病、阿爾茨海默病等多種神經退行性疾病后認知障礙的診斷標志物[17]。NFL還可作為老年患者術后認知功能障礙的預測指標[7]。研究[18]顯示,腦卒中患者NFL呈高表達,且與神經損傷嚴重程度有著正相關關系。研究[19]表明,較高的基線NFL水平與卒中后3個月神經功能恢復不良具有相關性。基于542例AIS患者的研究[20]分析顯示,血清NFL水平是卒中2年后預后的獨立相關因素。目前, NFL在腦卒中研究中主要是作為反映病情進展的指標,其對PSCI的預測作用有待明確。本研究結果顯示,血清NFL水平在卒中PSCI患者中表達較高,是PSCI的獨立危險因素,這表明NFL也可作為卒中后PSCI的風險的早期參考指標。

本研究進一步采用ROC曲線評價了血清MMP-9、NFL水平對PSCI的預測價值,結果表明, MMP-9、NFL均對PSCI有較高預測價值,并且二者聯合能夠進一步提高預測效能。本研究還顯示,年齡是PSCI的危險因素,這與既往報道[21]相符,因此對于高齡患者,尤其需要注重PSCI風險的篩查及早期預防。此外,既往研究[22]表明,糖尿病、高血壓、NIHSS評分等多種因素對PSCI具有影響。但本研究可能由于病例數較少未能發現其他因素與PSCI的相關性,這有待今后進一步研究。

綜上所述,血清MMP-9、NFL水平增高是首發AIS患者PSCI的危險因素,其表達檢測結果對PSCI的發生具有較高預測價值。