前列腺重復(fù)穿刺活檢的相關(guān)研究進(jìn)展

何康煒 唐晨豪 李嘉成 金雨舟 鄧剛

[摘要]?目前診斷前列腺惡性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)是前列腺穿刺的病理結(jié)果，但前列腺惡性腫瘤的早期病灶直徑往往較小，可能具有散在多發(fā)的特點，所以首次前列腺穿刺活檢陰性存在一定的漏診概率。本文對前列腺惡性腫瘤重復(fù)穿刺活檢的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，對符合相關(guān)前列腺重復(fù)穿刺指征的患者建議二次或多次穿刺，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床前列腺穿刺活檢，提高前列腺穿刺活檢的陽性率，減少患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。

[關(guān)鍵詞]?前列腺惡性腫瘤；前列腺；穿刺活檢

[中圖分類號]?R737??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.028

前列腺惡性腫瘤是一種男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率分別高居全球男性惡性腫瘤的第2位和第5位，在歐美國家男性惡性腫瘤中分別居第1位和第3位，在中國男性惡性腫瘤中分別居第6位和第7位。眾所周知，腫瘤患者的生存時長與其診斷惡性腫瘤的分期密切相關(guān)，但我國前列腺惡性腫瘤的初診病例往往已處于中晚期階段，臨床發(fā)現(xiàn)的早期病例僅30%左右，使得我國前列腺惡性腫瘤患者的生存時間與發(fā)達(dá)國家存在一定差距[1]。病理是確診前列腺惡性腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，但早期前列腺惡性腫瘤病灶直徑小且可能散在多發(fā)，穿刺定位困難，首次前列腺穿刺的假陰性較高，有文獻(xiàn)報道既往前列腺穿刺陰性患者重復(fù)穿刺陽性率為10%～39%。泌尿外科醫(yī)生常會遇到過往穿刺陰性者是否需要再次進(jìn)行前列腺穿刺的困境。本文將從前列腺重復(fù)穿刺活檢的獨立危險因素、前列腺重復(fù)穿刺的途徑、前列腺穿刺技術(shù)、前列腺穿刺模型的比較四個方面進(jìn)行闡述，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)師重復(fù)穿刺，提高我國前列腺惡性腫瘤的確診率，延長我國前列腺惡性腫瘤患者的生存時間。

1??前列腺重復(fù)穿刺活檢的獨立危險因素

1.1??前列腺特異性抗原

前列腺特異性抗原（prostate?specific?antigen，PSA）是由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，屬于激肽酶家族蛋白，存在于前列腺組織和精液中，在正常人血清中含量極微。在前列腺惡性腫瘤的常規(guī)篩查中，總量PSA（total?PSA，tPSA）作為一個重要的臨床指標(biāo)，敏感度較高。因此，專家對tPSA作為前列腺重復(fù)穿刺活檢陽性的獨立危險因素達(dá)成共識。研究人員對145例行重復(fù)穿刺患者的tPSA進(jìn)行相關(guān)分析，比較兩次穿刺時的tPSA水平，腫瘤組明顯大于非腫瘤組。腫瘤組與非腫瘤組tPSA受試者工作特征曲線（receiver?operating?characterisitic?curve，ROC曲線）表明，其曲線下面積（area?under?the?curve，AUC）0.587，預(yù)計的最佳診斷臨界值為>2.588ng/ml[2]。Ekwueme等[3]對270例國外患者進(jìn)行前列腺重復(fù)穿刺，前列腺穿刺陽性率達(dá)54.8%，穿刺病理結(jié)果呈現(xiàn)陽性患者的tPSA值顯著超過穿刺結(jié)果陰性的患者，所以tPSA持續(xù)在高值且具備明顯連續(xù)上升趨勢的患者，建議進(jìn)行二次或多次的前列腺穿刺。

前列腺非典型小腺泡增生（atypical?small?acinar?proliferation?of?prostate，ASAP）被定義為非典型上皮細(xì)胞形成的小腺泡結(jié)構(gòu)，是指非典型腺體的小病灶，具有腺癌的某些特征。高級別前列腺上皮內(nèi)瘤（high?grade?prostatic?intraepithelial?neoplasia，HGPIN）是指前列腺不典型導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞的癌前增殖，其核異型性與前列腺惡性腫瘤相似。楊明根等[4]研究分析45例ASAP患者及43例HGPIN患者，經(jīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，51%的患者通過重復(fù)前列腺穿刺活檢發(fā)現(xiàn)存在前列腺惡性腫瘤病變，在后續(xù)的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)ASAP及HGPIN中的65%、74%經(jīng)重復(fù)活檢被診斷出存在前列腺惡性腫瘤，因此，確診ASAP或HGPIN是前列腺惡性腫瘤的重要危險因素，應(yīng)在明確診斷后對患者進(jìn)行重復(fù)活檢，積極隨訪。

1.2??血清游離PSA與tPSA比值

Djavan等[5]對超過1000例男性患者進(jìn)行前列腺重復(fù)穿刺活檢研究時發(fā)現(xiàn)，血清游離PSA（free?prostate?specific?antigen，fPSA）與tPSA比值（fPSA/tPSA）是前列腺重復(fù)穿刺活檢的獨立預(yù)測因子。Lee等[6]的研究也認(rèn)為fPSA/tPSA是前列腺重復(fù)穿刺較好的獨立預(yù)測因子，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)fPSA/tPSA以10%為臨界值時，預(yù)測前列腺重復(fù)穿刺活檢病理結(jié)果為陽性的特異性可達(dá)90%。

1.3??PSA速率

PSA速率（prostate?specific?antigen?velocity，PSAV）是指連續(xù)監(jiān)測血清PSA水平變化而得到的PSA增長速率。計算的方式是患者至少在2年內(nèi)進(jìn)行3次tPSA檢測，計算公式為：[（PSA2-PSA1）+?（PSA3-PSA2）]/2。PSAV在前列腺惡性腫瘤患者中的數(shù)值顯著高于前列腺增生患者和正常人群。在國內(nèi)的相關(guān)研究中，對63例首次穿刺位于灰區(qū)的患者行重復(fù)前列腺穿刺，并根據(jù)穿刺結(jié)果將穿刺人群分為腫瘤組與非腫瘤組，比較兩組患者的PSAV水平結(jié)果顯示，腫瘤組的PSAV明顯高于非腫瘤組。同時，根據(jù)同組數(shù)據(jù)的PSAV的ROC曲線分析，Auc=0.593，該研究表明其最佳診斷臨界值為每年>1.648ng/ml，故PSAV上升速率是前列腺重復(fù)穿刺的獨立預(yù)測因素之一。

1.4??PSA密度

PSA密度（prostate?specific?antigen?density，PSAD）是指tPSA/前列腺體積，也是PSA的相關(guān)衍生指標(biāo)之一。Jue等[7]研究顯示，PSAD與PSA比較，不管是在前列腺首次穿刺活檢還是前列腺重復(fù)穿刺活檢中，PSAD均比PSA具有更高的預(yù)測效力，PSAD可作為前列腺重復(fù)穿刺的預(yù)測因素之一。

1.5??前列腺癌基因3

前列腺癌基因3（prostate?cancer?antigen?3，PCA3）是一種非編碼RNA，定位在人類的第9號染色體上（9q21-22），與非癌前列腺組織比較，其在前列腺癌組織中高度表達(dá)。有研究表明PCA３對初次前列腺病理活檢結(jié)果為陰性而進(jìn)行再次或多次前列腺活檢的患者具有更高的臨床價值[8]。Filella等[9]在臨床應(yīng)用中增加尿液的PCA3評分[PCA3評分規(guī)則（PCA3評分=?PCA３mRNA/PSA?mRNA×1000）]，研究表明當(dāng)PCA3>60分的情況下，首次進(jìn)行前列腺活檢的陽性率為80%（95%CI：72%～86%），重復(fù)活檢陰性預(yù)測值為88%（95%CI：78%～93%）。Chun等[10]對PSA<50ng/ml的809例前列腺穿刺患者進(jìn)行≥10針前列腺穿刺，同樣發(fā)現(xiàn)PCA3評分是前列腺穿刺結(jié)果為陽性的獨立預(yù)測因素之一，當(dāng)PCA3評分達(dá)17、24、35臨界值時，表明PCA3評分為獨立預(yù)測因素，如果增加PCA３的臨床應(yīng)用，可提高前列腺重復(fù)穿刺活檢的準(zhǔn)確率，輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行重復(fù)穿刺的臨床評估。

1.6??直腸指檢陽性

直腸指檢作為前列腺癌的特殊篩查之一，同樣在前列腺重復(fù)穿刺中至關(guān)重要，直腸指檢陽性是前列腺重復(fù)穿刺陽性的獨立預(yù)測因素之一。Servian等[11]對474例行前列腺重復(fù)穿刺活檢患者分析其直腸指檢的相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)重復(fù)穿刺后確診前列腺癌的患者中直腸指檢的陽性率高達(dá)28.1%，與重復(fù)穿刺陰性的組別比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.7??前列腺體積

前列腺體積（prostate?volume，PV）=0.52×前后徑（cm）×左右徑（cm）×上下徑（cm）。其中前后徑、左右徑、上下徑的長度均由B超或CT具體測量得出。王力等[12]分析431例前列腺重復(fù)穿刺的患者，腫瘤組的PV中位數(shù)37.3ml，非腫瘤組的PV中位數(shù)46.8ml，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但也有專家認(rèn)為PV與前列腺重復(fù)穿刺活檢的關(guān)系目前還存在不確定性，因為PV常受患者的身高、體質(zhì)量、年齡等相關(guān)因素影響，故不能作為獨立預(yù)測因子，需與其他預(yù)測因子相結(jié)合以提高其預(yù)測效能。

1.8??多參數(shù)磁共振成像評分

歐洲泌尿生殖放射學(xué)會發(fā)布前列腺影像報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)，通過具體評分使前列腺磁共振成像（magnetic?resonans?imaging，MRI）影像報告標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，可對前列腺癌定性、分期、評估，方便泌尿外科醫(yī)師直接溝通與交流。2020年歐洲泌尿外科指南和2021美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南持續(xù)推薦多參數(shù)MRI評分（multipervameter?MRI，mpMRI）為檢測前列腺癌的重要成像方式[13-14]。Washino等[15]關(guān)于前列腺穿刺活檢的研究顯示，當(dāng)患者前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate?imaging?reporting?and?data?system，PI-RADS）評分≥3分時，mpMRI檢出有臨床意義的前列腺癌的敏感度為85%，特異性為73%，陽性預(yù)測值為75%，陰性預(yù)測值為84%。Huang等[16]對231例行前列腺組織重復(fù)穿刺活檢的患者在穿刺前進(jìn)行mpMRI檢查，并對患者采用PI-RADS評分，說明PI-RADS評分≥３分的患者確診前列腺癌和有臨床意義的前列腺癌的比例顯著高于評分為1～2分者，說明PI-RADS評分在檢測有臨床意義的前列腺癌方面具有較高的預(yù)測效力。

2??前列腺重復(fù)穿刺的途徑

自經(jīng)直腸途徑下前列腺穿刺活檢實施以來，穿刺活檢已成為診斷前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)統(tǒng)計，目前應(yīng)用最廣泛的穿刺途徑是經(jīng)直腸途徑的穿刺活檢，但經(jīng)直腸穿刺活檢具有明顯的弊端如直腸出血與感染。近年來，有學(xué)者提出1/5新診斷的前列腺腫瘤位于前列腺尖部，因?qū)η傲邢偌獠磕[瘤有更高的檢出率及更低的出血及感染風(fēng)險，越來越多的臨床醫(yī)師選擇經(jīng)會陰途徑的前列腺穿刺[17]。初次前列腺穿刺途徑為直腸穿刺途徑的患者行再次前列腺穿刺時，通常建議選擇會陰途徑穿刺以得到一個更高的臨床檢出率。Ong等[18]曾對103例初次穿刺途徑選擇經(jīng)直腸前列腺穿刺陰性的患者再次行前列腺穿刺時選擇經(jīng)會陰途徑下穿刺，53例（51.46%）為陽性，該研究認(rèn)為當(dāng)首次穿刺為直腸途徑時，重復(fù)穿刺時選擇會陰途徑可獲得較高的前列腺癌診斷率。

3??穿刺技術(shù)

3.1??超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺術(shù)

隨著超聲影像技術(shù)的日益提高，超聲引導(dǎo)下的前列腺組織穿刺活檢術(shù)分為靶向穿刺和飽和穿刺。靶向穿刺是指對發(fā)現(xiàn)的可疑前列腺結(jié)節(jié)進(jìn)行穿刺。靶向穿刺的優(yōu)勢在于能提高穿刺的陽性率。無論是經(jīng)會陰穿刺還是經(jīng)直腸穿刺，靶向穿刺均可顯著提高前列腺癌的檢出率[19]。飽和穿刺是指前列腺穿刺針數(shù)在20針以上的前列腺穿刺，術(shù)者通常將前列腺分為11個區(qū)，根據(jù)前列腺的大小、形態(tài)及恥骨弓的形態(tài)等決定各個區(qū)域穿刺的針數(shù)，從而達(dá)到飽和穿刺的目的，這樣各個區(qū)域的穿刺針數(shù)往往≥2針。對第一次穿刺活檢結(jié)果為陰性的患者，后續(xù)有多種穿刺方法可供選擇。Stewart等[20]對224例首次選擇6點系統(tǒng)穿刺的患者后續(xù)再次穿刺，采用飽和穿刺，前列腺癌檢出率高達(dá)34%，平均穿刺針數(shù)23針，但同時穿刺并發(fā)癥也高達(dá)12%。

3.2??mpMRI結(jié)合相關(guān)技術(shù)的前列腺靶向穿刺術(shù)

mpMRI擁有對超聲來說更良好的軟組織比較度、高分辨率及實時功能參數(shù)成像等方面的優(yōu)勢，目前作為前列腺惡性腫瘤診斷、隨訪的首選影像學(xué)方式。隨著PI-RADS?v2?評分系統(tǒng)的發(fā)布，影像學(xué)報告能更好地指導(dǎo)前列腺穿刺活檢[21]。雖然這種方法可明顯提高穿刺的成功率，但需要在磁共振室進(jìn)行，需要專用的穿刺槍與麻醉針，價格昂貴，同時，操作復(fù)雜且漫長，無法確保無菌環(huán)境，穿刺后感染概率較高，因此該穿刺技術(shù)難成為主流。MRI結(jié)合超聲，將兩者所得到的圖片進(jìn)行融合，再借助超聲找到MRI提示的相關(guān)病灶，取長補(bǔ)短，從而提高臨床檢出率。其中經(jīng)直腸超聲融合（transrectal?ultrasound，TRUS）和MRI的結(jié)合最為典型。MRI/TRUS融合方式有認(rèn)知融合、軟件輔助實時融合和磁導(dǎo)航實時融合3種。

Hansen等[22]對487例首次前列腺組織穿刺活檢結(jié)果為陰性、PI-RADS評分3～5分的患者進(jìn)行MRI/TRUS融合靶向穿刺，共檢出139例（31%）前列腺癌；該研究證實經(jīng)mpMRI檢查后，如果懷疑存在前列腺惡性腫瘤，行MRI/TRUS融合靶向穿刺可提高重復(fù)穿刺時前列腺惡性腫瘤的診斷率。同樣，莊君龍等[23]對101例進(jìn)行再次或多次前列腺穿刺的患者行MRI/TRUS融合下的靶向穿刺，研究數(shù)據(jù)表明與初次超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰途徑12針系統(tǒng)穿刺比較，MRI/TRUS融合靶向穿刺能發(fā)現(xiàn)更多有臨床意義的前列腺癌。

3.3??PSMA-PET/TRUS融合前列腺靶向穿刺活檢

前列腺特異性膜抗原（prostat-specific?membrane?antigen，PSMA）是一種Ⅱ型跨膜蛋白由19個細(xì)胞內(nèi)部氨基酸、24個跨膜氨基酸、707個細(xì)胞外氨基酸組成。PSMA基于一些生物學(xué)特性成為前列腺惡性腫瘤分子成像的理想靶點之一。首先，PSMA在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)是在正常細(xì)胞中表達(dá)的百倍甚至千倍；其次，PSMA在前列腺癌晚期、抗雄性激素治療的癌細(xì)胞中的表達(dá)更高，目前研究發(fā)現(xiàn)PSMA在癌細(xì)胞中的表達(dá)隨著腫瘤分級的提高而提高。且PSMA由細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外基團(tuán)組成，外部基團(tuán)連接含有不同功能的配體，內(nèi)部基團(tuán)擁有內(nèi)吞反應(yīng)的功能因子，從而啟動細(xì)胞內(nèi)吞反應(yīng)和細(xì)胞液內(nèi)生化循環(huán)，進(jìn)一步增加放射性示蹤劑在細(xì)胞內(nèi)部的聚集程度，改善成像或療效[24]。武鵬等[25]對首次前列腺穿刺結(jié)果為陰性的86例患者行再次靶向穿刺前進(jìn)行68Ga-PSMA-PET檢查，尋找可疑陽性病灶，再通過認(rèn)知融合行靶向二次穿刺活檢，比較同時期進(jìn)行系統(tǒng)重復(fù)穿刺患者的數(shù)據(jù)，86例患者均順利完成再次前列腺穿刺活檢，經(jīng)病理最終確診，診斷前列腺惡性腫瘤34例，檢出率39.5%。68Ga-PSMA-PET/?TRUS靶向穿刺和TRUS引導(dǎo)下檢出陽性率分別為62.5%和27.0%。由此可見，68Ga-PSMA-PET/TRUS靶向穿刺可明顯提高對前列腺腫瘤相關(guān)病灶的定位精準(zhǔn)度，顯著提升前列腺惡性腫瘤的重復(fù)穿刺的準(zhǔn)確度。

3.4??前列腺穿刺機(jī)器人

前列腺穿刺機(jī)器人的出現(xiàn)，使得前列腺穿刺標(biāo)準(zhǔn)化、簡易化、精準(zhǔn)化。世界上主要的前列腺穿刺機(jī)器人型號為Biobot、Artemis、Uronav、Trinity等，它們均有融合多種影像圖像的能力，進(jìn)而進(jìn)行精準(zhǔn)的前列腺穿刺。其中Trinity擁有基于器官的跟蹤融合，可在每次活檢時跟蹤前列腺的運(yùn)動，識別和補(bǔ)償患者的運(yùn)動和前列腺變形。以毫米級的精度進(jìn)行靶向穿刺，從而降低人為造成的穿刺錯位[26]。隨著前列腺穿刺機(jī)器人穿刺數(shù)量的增多，人工智能的進(jìn)步推進(jìn)機(jī)器人學(xué)習(xí)曲線的進(jìn)步，可更好地應(yīng)用于臨床，提高前列腺重復(fù)穿刺活檢的檢出率。

4??穿刺模型的比較

預(yù)測模型是指將多種有效信息集中整合處理后進(jìn)行風(fēng)險評估的工具。隨著計算機(jī)和人工智能的發(fā)展，越來越多的用于個體化預(yù)測前列腺癌風(fēng)險的模型誕生，這些模型針對不同的人種、不同的變量。現(xiàn)有蒙特利爾（加拿大）預(yù)測模型、北美前列腺癌預(yù)防試驗的前列腺癌風(fēng)險計算模型（prostate?cancer?prevention?trial?derived?cancer?risk?calculator，PCPT-CRC）、Huang建立的國內(nèi)前列腺癌預(yù)測模型。其中蒙特利爾預(yù)測模型涵蓋的臨床數(shù)據(jù)有年齡、直腸指檢、PSA、fPSA/tPSA；PCPT-CRC的模型數(shù)據(jù)則包括年齡、種族、腫瘤家族史、直腸指檢、PSA等。國內(nèi)的預(yù)測模型則是基于年齡、PSA、PV、fPSA/tPSA、直腸指檢結(jié)果及前列腺超聲變量等數(shù)據(jù)。國內(nèi)有研究者針對3種不同預(yù)測模型進(jìn)行個體化評估前列腺穿刺陽性風(fēng)險。PCPT-CRC模型、蒙特利爾模型、國內(nèi)模型的最佳臨界點分別為43.5%、78.4%、7.6%；敏感度分別為77%、74%、72%：特異性分別為66%、69%、72%；AUC分別為0.774、0.765、0.795[12]。國內(nèi)也有學(xué)者將mpMRI納入前列腺穿刺預(yù)測模型的構(gòu)建中，發(fā)現(xiàn)表觀彌散系數(shù)（apparent?diffusion?coefficient，ADC）對前列腺惡性腫瘤的輔助診斷敏感度達(dá)82.6%，特異性達(dá)91.3%，ADC若納入預(yù)測模型可提升預(yù)測效能。

綜上，針對初次前列腺穿刺結(jié)果陰性患者，行二次或多次前列腺穿刺應(yīng)結(jié)合考慮患者的tPSA、病理穿刺結(jié)果、fPSA/tPSA、PSAV、PSAD、直腸指檢結(jié)果、PV、mpMRI評分。首次穿刺為直腸途徑時，二次或多次穿刺時可選擇經(jīng)會陰途徑，輔以穿刺模型的預(yù)測結(jié)果，同時建議選擇靶向穿刺技術(shù)，從而提高前列腺穿刺的準(zhǔn)確率，減少患者不必要的穿刺，降低患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，延長患者的生存時間。

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（收稿日期：2022–10–09）

（修回日期：2022–10–27）