RANKL 抑制劑地舒單抗治療維持性血液透析合并骨質疏松的療效和安全性

高依依，徐鵬杰，吳永耀，仉超，裘曉蕙

骨質疏松（OP）是因骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加，骨折發生率增加的一種骨骼疾病[1]。作為慢性腎臟病（CKD）的常見并發癥，OP在終末期腎病患者的患病率高達13%～80%[2]。由于終末期腎病患者腎臟途徑排泄異常，常用抗OP 藥物雙膦酸鹽使用受限。目前，活性維生素D 和擬鈣劑被視為終末期腎病患者改善骨密度的一線治療。然而，盡管嚴格控制全段甲狀旁腺素（iPTH），血液透析患者髖部骨折的發生率仍較高，是普通人群的4 ～7 倍[3]。地舒單抗是一種人源性單克隆抗體，與核因子- B 受體活化因子配體（RANKL）特異性結合，抗骨吸收從而改善OP[4]。與雙膦酸鹽不同，地舒單抗不通過腎臟排泄，包括血液透析患者在內的CKD 患者使用時不需要調整劑量[5]。目前，地舒單抗在血液透析患者中的使用經驗有限，本研究回顧性觀察地舒單抗治療在維持性血液透析合并OP 的療效和安全性，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021 年4―9 月于寧波市醫療中心李惠利醫院行血液透析（每周3 次，每次4 h），骨密度檢測診斷為OP，且予皮下注射地舒單抗1 次（規格：60 mg/支，安進）的患者。入選標準：（1）年齡≥18歲，接受血液透析＞12 個月，有完整的臨床資料；（2）符合OP 診斷標準。排除標準：活動性感染，惡性腫瘤，有甲狀旁腺切除術史及研究期間進行腎移植患者。本研究得到了寧波市醫療中心李惠利醫院醫學倫理委員會的審查和批準（批件編號：KY2022PJ119）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 包括患者性別、年齡、透析齡、身高、體質量、體質量指數（BMI）、基礎疾病（糖尿病、骨折史等）及鈣劑、骨化三醇使用史等，均來自病歷系統。

1.2.2 實驗室檢查 于基線及地舒單抗治療后0.5、1、3、6 個月時檢測血鈣、血磷、iPTH、堿性磷酸酶（ALP）水平；基線及治療后6 個月時骨鈣素、交聯降解產物水平；治療后0.5 個月低鈣血癥發生率。低鈣血癥定義：校正血總鈣水平低于2.11 mmol/L（8.46mg/d）。在血清白蛋白（ALB）低于40 g/L 時血鈣進行校正，公式：校正血總鈣（mmol/L）=測量鈣值（mmol/L）+[40－ALB（g/L）]×0.02。

1.2.3 骨密度檢測 于基線及治療后6 個月檢測腰椎（LS）、髖關節（TH）骨密度。骨密度檢測采用美國Hologic 雙能X 線骨密度儀（型號：Discovery-Ci）。

1.2.4 不良反應 觀察治療期間是否出現過敏、嚴重低磷血癥、骨折和頜骨壞死現象。

1.3 統計方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以均數±標準差表示，自身前后比較采用配對t 檢驗，多個時間點重復比較采用重復測量方差分析，多重比較采用Dunnett-t 檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 符號秩檢驗；相關分析采用Pearson 相關分析或Spearman 相關分析。P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入血液透析合并OP 患者21例，其中男12 例，女9 例；年齡32 ～89 歲，平均（61.0±17.1）歲；透析齡（42.2±24.5）個月；BMI（21.4±3.2）kg/m2。病因：慢性腎小球腎炎13 例（61.9%），糖尿病腎病5 例（23.8%），高血壓腎病2 例（9.5%），梗阻性腎病1 例（4.8%）。用藥前使用鈣劑18 例（85.7%），骨化三醇18 例（85.7%），2 例既往有骨折史（9.5%）。患者基線指標如下：ALB（35.0±5.2）g/L，血清鈣（2.23±0.17）mmol/L，血清校正鈣（2.33±0.12）mmol/L，血清磷（1.71±0.42）mmol/L，ALP 110（71，176）U/L，25-D（16.4±5.8）ng/ml，iPTH（510.9±259.6）ng/L，骨鈣素（172.6±55.1）ng/ml，膠原降解產物（2.79±1.44）ng/ml，LS 骨密度（0.79±0.11）g/cm2，TH 骨密度（0.60±0.08）g/cm2。

2.2 骨密度變化 與基線相比，地舒單抗治療后6個月LS 骨密度增至（0.86±0.13）g/cm2，平均增加0.069 g/cm2，差異有統計學意義（t=10.392，P ＜0.05）；TH 骨密度增至（0.71±0.11）g/cm2，平均增加0.110 g/cm2，差異有統計學意義（t=8.564，P＜0.05），見圖1。TH 骨密度增加百分比與基線iPTH 呈正相關（r=0.498，P ＜0.05），LS 骨密度增加百分比與基線iPTH 無明顯相關性（r=0.400，P ＞0.05）。

圖1 注射地舒單抗前后骨密度變化

2.3 血清骨代謝標志物變化 與基線相比，地舒單抗治療后6 個月骨鈣素和 膠聯降解產物均下降，差異有統計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 治療前后血清骨代謝標志物變化 ng/ml

2.4 血鈣、血磷、iPTH、ALP變化 地舒單抗治療后0.5 個月血鈣、血磷降幅明顯，3 個月時恢復至初始水平；治療后0.5 個月iPTH明顯升高，1 個月時iPTH降至基線水平，治療后3、6 個月iPTH均低于基線水平（均P ＜0.05），見圖2。ALP 從基線110（71，176）U/L 降至6 個月時64（51.5，89）U/L，差異有統計學意義（Z=3.858，P ＜0.05）。

圖2 注射地舒單抗后0.5、1、3 及6 個月血鈣、血磷、iPTH 的變化

2.5 血鈣降低百分比與基線指標的相關性 地舒單抗治療后0.5 個月血鈣降幅明顯，通過補充足量鈣劑及骨化三醇，血鈣逐漸升高，其中0.5 個月時低鈣血癥發生率42.9%（9/21），1 個月時低鈣血癥發生率9.5%（2/21）。0.5 個月時血鈣降低百分比與骨鈣素成正相關（r=0.509，P＜0.05），與 交聯降解產物無明顯相關性（r=0.321，P ＞0.05），見表2。

表2 血鈣降低百分比與基線指標的相關性

2.6 安全性 觀察期間，患者沒有出現過敏、嚴重低磷血癥、骨折和頜骨壞死情況。

3 討論

終末期腎病患者易患OP，主要由于腎功能下降、磷酸鹽潴留，引起成纖維細胞生長因子23（FGF23）升高、1.25（OH）D 生成減少，繼發iPTH大量分泌，同時酸性環境可使鈉、鉀、碳酸鹽和磷酸鹽大量由骨流出，促使成骨細胞和基質細胞合成RANKL，增加骨吸收，引發骨質破壞[6]。

本研究結果顯示，患者給藥6 個月后骨密度改善，LS 骨密度增加8.7%，TH 骨密度增加18.5%，與國外研究結果相似（LS、TH 骨密度增加5.7%～17.1%與4.3%～23.7%）[7-8]。一項CKD 患者骨顯微結構研究顯示，高iPTH和高骨轉換可導致骨皮質結構惡化[9]。骨皮質占比大的髖部處骨折，是OP 的嚴重骨折，在血液透析患者中的致死率更高[10]。本研究發現地舒單抗在改善髖部骨密度方面更明顯。這可能是地舒單抗可自由循環到骨表面和骨皮質內的間隔，更快、更顯著地抑制骨吸收，發揮對骨皮質的獨特作用[11]。

本研究患者的基礎骨代謝指標偏高，骨吸收及骨形成異常活躍。使用地舒單抗6 個月時，膠聯降解產物、ALP、骨鈣低于基線值，高代謝狀態得以改善。患者用藥0.5 個月后血iPTH 水平一過性升高，考慮與地舒單抗快速抑制骨吸收，血鈣濃度降低，iPTH 代償性分泌相關；1 個月后iPTH 明顯下降；3及6 個月時顯著低于基線值，筆者認為地舒單抗的使用拓寬了鈣劑及骨化三醇藥物的治療窗口。研究發現，地舒單抗給藥后骨密度的增加與基礎ALP、iPTH 水平呈正相關[12-13]。本研究也發現，TH 骨密度與基線iPTH 有相關性，地舒單抗對高iPTH 患者骨密度改善更明顯；但未觀察到骨量增加與基線ALP相關，這可能與樣本量小有關。

一項薈萃分析顯示，84 例終末期腎病患者在接受地舒單抗治療后，低鈣血癥的發生率高達42%[14]，且通常發生在用藥后7 ～20 d。本研究87%（18/21）患者給藥前已服用鈣劑及骨化三醇，給藥后0.5 個月低鈣血癥發生率仍高達42.9%，低鈣血癥的發生與基線骨鈣素水平呈正相關。Hiramatsu 等[8]發現高骨轉換是地舒單抗引起血鈣降低的獨立危險因素。目前認為，低鈣血癥的發生可能與甲狀旁腺切除術后的“骨饑餓綜合征”相似[5]，即血液透析患者在高iPTH刺激下骨代謝活躍，地舒單抗的使用阻斷了骨吸收，而骨形成、骨礦化仍然繼續，血鈣、血磷持續骨內流引起。

本研究也存在局限性：首先，這是一項回顧性研究，受系統性誤差干擾會比較明顯；其次，本研究沒有進行骨活檢來排除骨營養不良等情況；此外，本研究觀察時間偏短，分析只針對用藥前后數據可完整獲得的患者，樣本量偏小。

綜上所述，地舒單抗可能對改善維持性血液透析患者OP 有效，在嚴重甲狀旁腺功能亢進的患者中更明顯。地舒單抗治療的低鈣血癥發生率高，給藥早期即可出現，需密切監測。利益沖突 所有作者聲明無利益沖突