通痹膠囊與托法替布聯合治療對老年類風濕性關節炎血清指標的影響

陳亞萍，譚安妮，余美奇，周洋，朱兆宇，王琦

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫疾病，病因尚未完全明確，以侵蝕性關節炎為特征，表現為關節腫脹、疼痛、晨僵、體質量減輕等癥狀，隨著病情進展，可導致關節畸形，喪失關節功能，嚴重影響患者生活質量。目前，臨床上對RA的治療并無明確統一的方案，以藥物治療為主，通過藥物緩解關節疼痛，改善關節功能，以達到控制病情進展的目的[1]。常見治療藥物主要為甲氨蝶呤、來氟米特、托法替布等，但長期藥物治療，其藥物不良反應可降低治療效果，不利于患者預后[2-3]。近年來，隨著我國對中醫藥研究的不斷深入，中西醫結合治療已經成為臨床熱門療法。通痹膠囊是一種中成藥，具有散寒止痛、祛風勝濕、活血通絡、調補氣血等功效，對于風濕性關節炎、類風濕關節炎的治療取得較為顯著的效果[4]。本研究就對80例老年RA分別采用單一西藥治療、中西藥聯合治療進行對比觀察，探討其不同療法的有效性和安全性，旨在為老年RA治療提供更多思路，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2022年1月信陽市息縣人民醫院收治的80例老年RA患者，按隨機數字表分為兩組進行研究。對照組40例，男18例，女22例；年齡63～80歲，平均年齡(71.52±6.68)歲；病程1～8年，平均病程(4.36±1.55)年；體質量指數21～28 kg/m2，平均體質量指數(24.51±1.76)kg/m2；文化程度：小學8例、初中10例、高中15例、大學專科及以上7例。觀察組40例，男20例，女20例；年齡61～80歲，平均年齡(70.85±6.49)歲；病程1.5～10年，平均病程(5.04±1.61)年；體質量指數22～27.5 kg/m2，平均體質量指數(24.36±1.69)kg/m2；文化程度：小學10例、初中9例、高中13例、大學專科及以上8例。本研究經醫院倫理委員會審查批準[批號：倫審WM-2021(53)]，患者及家屬簽署知情同意書。兩組患者的年齡、病程、體質量、文化程度等一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 選取標準 納入標準：西醫診斷符合美國風濕病學會發布《2020年類風濕關節炎藥物治療指南(草案)》[5]中RA的診斷標準；中醫診斷參照《2018中國類風濕關節炎診療指南》[6]，證型均為寒濕痹阻型RA；經X線檢查骨質均無破壞；關節功能Ⅱ～Ⅲ級；晨僵時間＞45 min；腫脹關節數＞3個，壓痛關節數＞5個。排除標準：對本研究藥物過敏者；合并心肝腎功能不全者；近1個月內有過藥物治療史者；合并惡性腫瘤者；合并認知功能障礙者；合并精神疾病者；臨床資料不完整、中途退出及服藥依從性低者。

1.3 方法 對照組開展常規西藥治療，給予甲氨蝶呤片(國藥準字H31020644，生產廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司)口服，10 mg/次，1次/周；給予托法替布片(國藥準字H20193295，生產廠家：齊魯制藥有限公司)口服，5 mg/次，2次/d。在此基礎上，給予觀察組通痹膠囊(國藥準字Z10960010，生產企業：煙臺渤海制藥集團有限公司)治療，飯后服用，1粒/次，2次/d。兩組患者均連續治療3個月。

1.4 觀察指標 ①中醫證候積分：分別在治療前、療程結束時參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]對患者的關節屈伸不利、關節冷痛、肢冷、晨僵畏寒等癥狀進行評分，分別計無(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)，分值越高，則說明證候表現越差。②血清學指標：分別在治療前、治療結束時抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的速度離心15 min，分離血清，采用單向免疫擴散法檢測C- 反應蛋白(CRP)，酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、B細胞趨化因子CXC配體13(CXCL13)水平。③不良反應：記錄兩組患者治療期間的藥物不良反應發生情況。④臨床療效：參照《2018中國類風濕關節炎診療指南》，臨床癥狀體征完全消失，關節功能恢復正常，中醫證候積分減少85%～100%為治愈；癥狀、體征明顯好轉，關節功能不影響工作、生活，中醫證候積分減少60%～84%為顯效；癥狀、體征有一定的改善，關節功能有所好轉，中醫證候積分減少25%～59%為有效；癥狀、體征、關節功能無明顯變化，中醫證候積分減少＜25%則為無效。總有效率=(痊愈+顯效+有效) 例數/總例數×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計處理，證候積分、血清指標等計量資料用均數±標準差(±s)表示，組間比較以t檢驗，治療總有效率等計數資料用率[n(%)]表示，等級資料采用秩和檢驗，若P＜0.05，則表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前，兩組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組各積分均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(±s)單位：分

表1 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(±s)單位：分

組別例數關節屈伸不利肢冷關節冷痛畏寒晨僵治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組402.21±0.530.72±0.392.26±0.270.69±0.432.19±0.360.65±0.352.28±0.410.68±0.29對照組402.23±0.511.32±0.352.31±0.251.36±0.432.23±0.351.37±0.382.29±0.421.32±0.49 t值0.1767.4200.8817.1410.5169.0320.1107.284 P值0.861＜0.0010.381＜0.0010.607＜0.0010.912＜0.001

2.2 兩組患者治療前后血清學指標水平比較治療前，兩組患者血清CRP、GM-CSF、CXCL13水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組的血清學指標水平均低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清學指標水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后血清學指標水平比較(±s)

注：CRP＝C- 反應蛋白，GM-CSF＝粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子，CXCL13＝B細胞趨化因子CXC配體13。

組別例數CRP/(mg·L-1)GM-CSF/(ng·L-1)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組4082.31±10.9610.44±2.57175.62±55.9830.71±6.85142.12±50.3840.69±8.66對照組4081.59±10.6817.64±3.85174.89±55.4141.79±7.47141.89±50.7451.22±9.39 t值0.2979.8370.0586.9140.0205.213 P值0.767＜0.0010.953＜0.0010.983＜0.001 CXCL13/(ng·mL-1)

2.3 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療效果優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.4 兩組患者治療期間不良反應發生率比較治療期間，觀察組患者的藥物不良反應發生率與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應發生率比較[n(%)]

3 討論

目前，老年RA病因尚未完全明確，可能與遺傳、環境、易感性等因素有關，具有慢性、進展性、致殘性的特點，隨著病情發展，不僅會累及機體各個器官，還會導致關節畸形，甚至喪失關節功能[8]。臨床上，老年RA尚無治療特效藥，主要采用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、生物制劑等治療，但長期用藥療效不甚理想，且還會引發神經系統、消化系統等不良反應，甚至導致病情加重[9]。因此，臨床根據患者病情及需求，考慮中西醫聯合用藥治療。中醫學中，RA屬于“痹證”“痹”等范疇，本虛標實，以寒濕痹阻證為主，正氣虧虛，衛外不固，外邪侵襲致脈絡瘀阻、運化失司、邪阻經絡，從而導致四肢關節麻痹失養，因此，中醫治療以溫經散寒、活絡止痛、祛濕除寒為主[10]。

RA起病隱匿，初期并無明顯癥狀，隨著病情進展，多個關節受累，才表現出疼痛、腫脹、晨僵等關節炎癥性改變。本研究經過3個月的治療，結果提示，觀察組中醫證候積分低于對照組(P＜0.05)。結果說明，通痹膠囊聯合托法替布治療可有效改善老年RA癥狀，減輕患者不適感。究其原因，可能是在常規聯合用藥(抗風濕藥物甲氨蝶呤和靶向合成藥物托法替布)可減輕機體炎癥反應，在此基礎上，聯合中藥通痹膠囊，有散寒除濕、活絡止痛的作用，從而進一步改善患者癥狀。甲氨蝶呤是常見的抗風濕藥物，是臨床一線藥物，具有見效快、耐受性好等優勢，但需長期用藥，副作用較大，且對于難治性RA，療效并不顯著。托法替布是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，對JAK通路具有選擇性抑制作用，可減少誘導基因表達，可有效抑制炎性因子和血管新生。臨床上，甲氨蝶呤聯合托法替布方案作為RA的常規治療，但由于老年患者的特殊性，身體機能衰退、免疫力降低、耐受力差等，藥物不良反應明顯增多，不利于病情有效控制。為此，本研究在常規治療基礎上聯合中藥通痹膠囊治療，結果顯示，觀察組的治療總有效率高于對照組(P＜0.05)，且不增加藥物不良反應。結果說明，通痹膠囊聯合托法替布治療老年RA，具有標本兼治、安全性高、療效顯著等優勢，有利于控制病情進展。中西醫結合治療RA，目前已受到社會各界的廣泛關注，且在臨床取得較佳的療效[11]。

通痹膠囊成分中，馬錢子(制)具有活血通絡、消炎抗菌、祛瘀止痛等功效；白花蛇具有解毒、止痙、祛風通絡等功效；全蝎有通絡止痛、息風鎮痙、攻毒散結等功效；蜈蚣具有解毒散結、熄風止痙、通絡止痛的作用；僵蠶有化痰散結、祛風止痛、息風止痙等功效；地龍有清熱定驚、平喘通絡等功效；烏梢蛇可通經絡、祛風濕、止痙止痛等功效；人參有固元安神、扶正祛邪、補脾益肺等功效；天麻有祛風通絡、息風止痙等功效；黃芪有補氣固表、利尿生肌的作用；羌活有解表散寒、舒筋止痛、祛風除濕等功效；當歸有活血止痛等功效；獨活有祛風除濕、通痹止痛等功效[12]。諸藥合用，共奏活血通絡、散寒除濕、祛風行痹之功效。現代藥理研究證實，白花蛇、全蝎、蜈蚣等含有膽堿酯酶、牛磺酸、磷酸二酯酶、膽甾醇、磷脂酶A等酶，可有效擴張血管，從而起到鎮靜鎮痛、消炎抗菌的作用；當歸中的黃酮類、酚酸類等化合物，可減少血小板聚集，抑制血栓形成，還能提高免疫力；羌活中的揮發油、有機酸等成分，具有抗炎、消腫止痛等作用[13]。本研究結果提示，治療結束后，觀察組患者的血清學指標水平均低于對照組(P＜0.05)，結果說明，通痹膠囊聯合托法替布治療可進一步改善老年RA患者的血清學指標水平。CRP是非特異的炎癥標志物，在機體的天然免疫過程中發揮重要的保護作用。當機體受到感染、損傷時，CRP水平急劇上升，對RA炎癥程度的判斷具有重要的價值，可作為判斷RA病情的重要指標。GM-CSF是單核細胞活化的重要因子，可促進單核細胞向巨噬細胞分化，GM-CSF異常高表達時，可加重自身免疫反應。有研究證實，RA患者血清中，GM-CSF增高，患者全身炎癥反應異常，說明GM-CSF含量能夠客觀反映RA患者機體炎癥狀態和病情程度[14]。CXCL13是定向趨化B細胞的主要調節因子，高表達時可誘發機體炎癥反應。有研究證實，中西藥聯合治療老年RA，可有效降低血清CXCL13水平，減輕機體炎癥反應[15]。

綜上所述，通痹膠囊聯合托法替布治療老年RA具有標本兼治的效果，不僅有效改善癥狀和血清學指標水平，還能進一步提高療效，具有臨床推廣價值。但由于本研究存在樣本量較少、隨訪時間較短等問題，因此有待進一步研究，未來需擴大研究樣本進行深入研究，尋找更多的治療手段，找出更多的證據，以證明中西醫結合療法的有效性、安全性。