紫草素通過調(diào)節(jié)代謝途徑抗癌的研究進(jìn)展

褚宇航 朱麗 葉寶彬 黃助

摘要：肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸癌等癌癥是我國發(fā)病率較高的幾種癌癥。現(xiàn)階段，對(duì)癌癥治療的主要方式仍然為手術(shù)、化療、放射療法等。臨床常用的化療藥物不僅有強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)，而且長期使用化療藥物易導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性，使得藥物療效逐漸降低。中醫(yī)藥治療癌癥的效果逐漸得到證實(shí)。本文主要綜述紫草素通過調(diào)節(jié)代謝途徑抗癌的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：紫草素；肝癌；肺癌；骨肉瘤；子宮內(nèi)膜癌

紫草最早記載見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性寒，具有清熱、解毒等作用[1]。迄今為止人們發(fā)現(xiàn)紫草的主要化學(xué)成分有紫草醌類、單萜苯醌類及苯酚類、生物堿類、酚酸類等多種具有生物活性的化合物。據(jù)以往研究表明，紫草素的主要有效成分之一為萘醌類化合物，目前已被證明有良好的抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗氧化等作用[2]。研究表明，紫草素具有抗癌作用[3]。

1紫草素調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞代謝途徑

紫草素能夠抑制多種肝癌細(xì)胞增殖，并呈劑量—時(shí)間依賴性，紫草素通過下調(diào)Hep G2和Huh-7肝癌細(xì)胞中SP1的含量，減少表皮生長因子受體的轉(zhuǎn)錄來抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖[4～5]。楊威[6]研究表明，紫草素在短時(shí)間內(nèi)上調(diào)了Hep G2肝癌細(xì)胞中線粒體生物合成相關(guān)蛋白的表達(dá)，同時(shí)增加線粒體數(shù)量以維持線粒體穩(wěn)態(tài)，但是無法緩解氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧持續(xù)增高，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生線粒體途徑的凋亡。武向麗[7]用Hep G2肝癌細(xì)胞建模荷瘤小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，紫草素能夠上調(diào)移植瘤組織caspase-3， Bax蛋白并下調(diào)BCL-2蛋白，提高Bax/ BCL-2比值。在HCC肝癌細(xì)胞中，紫草素能夠下調(diào)抗凋亡蛋白BCL-2，同時(shí)也抑制了糖酵解的過程[8]。雙重作用表明，紫草素能夠抑制HCC肝癌細(xì)胞移植裸鼠的腫瘤生長。

2 紫草素調(diào)節(jié)肺癌細(xì)胞的代謝途徑

我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，在所有惡性腫瘤中，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居首位[9]，肺癌防治已成為我國惡性腫瘤防控面臨的重大挑戰(zhàn)。何剛[10]等研究表明，紫草素能以劑量依賴的方式抑制整合素家族的蛋白表達(dá)水平。且整合素家族和細(xì)胞的粘附、增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，由此可知，紫草素可通過下調(diào)H292肺癌細(xì)胞中整合素家族，表達(dá)含量來抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。劉曉莉[11]等人用肺癌A549建立的荷瘤小鼠模型也證明，紫草素可上調(diào)肺癌A549細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素C、Bax、cleaved-caspase-9和cleaved-caspase-3蛋白含量，顯著降低抑凋亡蛋白BCL-2的含量，從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)線粒體凋亡進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。紫草素可通過誘導(dǎo)線粒體凋亡、調(diào)節(jié)整合素家族的蛋白質(zhì)水平抑制肺癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散。

3紫草素調(diào)節(jié)骨肉瘤細(xì)胞代謝途徑

骨肉瘤是最常見的多發(fā)于間葉組織的原發(fā)性惡性骨腫瘤，且整體生存率很低[12]。Zeze Fu[13]等研究表明，紫草素能夠迅速對(duì)骨肉瘤細(xì)胞起到殺傷作用，這是由于紫草素通過上調(diào)RIP1和RIP3的壞死途徑誘導(dǎo)K7骨肉瘤細(xì)胞死亡。Chang[14]等發(fā)現(xiàn)紫草素能夠通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，增加EPK的活性，降低BCL-2基因的表達(dá)來誘導(dǎo)143B人類骨肉瘤細(xì)胞凋亡。繆明星[15]等人研究表明，紫草素能特異性地誘導(dǎo)人骨肉瘤U-2 OS細(xì)胞中ATF4 蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞死亡，降低細(xì)胞存活率。楊志強(qiáng)[16]的實(shí)驗(yàn)表明，紫草素可降低U2OS骨肉瘤細(xì)胞組織中p-AKT和Ki67的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。鄧必勇[17]利用紫草素為原料，合成了天然紫草素衍生物SYUNZ-7，在天然紫草素衍生物SYUNZ-7對(duì)MG-63人骨肉瘤細(xì)胞荷瘤小鼠的作用過程中，天然紫草素衍生物SYUNZ-7使MG-63人骨肉瘤細(xì)胞周期停滯在S期，進(jìn)而起到抑制骨肉瘤細(xì)胞增殖的作用。

4紫草素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞代謝途徑

子宮內(nèi)膜癌在我國居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位，且發(fā)病率呈上升趨勢[18]。劉亞楠[19]等研究發(fā)現(xiàn)，紫草素以劑量依賴的方式下調(diào)促增殖蛋白CyclinD1表達(dá)，上調(diào)促凋亡蛋白Cleaved-caspase-3表達(dá)，抑制HEC-1B子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；紫草素以劑量依賴的方式下調(diào)MRP1蛋白表達(dá)，并提高HEC-1B細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性。余思云[20]等研究顯示，紫草素能夠降低Ishikawa細(xì)胞內(nèi)pAkt蛋白的表達(dá)，上調(diào)其下游蛋白Bax，下調(diào)BCL-2蛋白的表達(dá)，同時(shí)證明紫草素的抗子宮內(nèi)膜癌作用是通過抑制細(xì)胞中PI3K/Akt信號(hào)通路的Akt的磷酸化，繼而影響Akt下游基因BCL-2和Bax的蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮其促凋亡作用。說明紫草素對(duì)子宮內(nèi)膜癌能起到較好的抑制轉(zhuǎn)移和誘導(dǎo)凋亡的作用。

5紫草素調(diào)節(jié)膀胱癌細(xì)胞代謝途徑

膀胱癌的發(fā)病機(jī)制目前尚未具體闡明，內(nèi)在遺傳因素與外在因素均有作用[21]。方武[22]等研究紫草素對(duì)膀胱癌細(xì)胞T24增殖抑制作用發(fā)現(xiàn)，紫草素可以在體外抗T24細(xì)胞增殖，抑制T24細(xì)胞中COX-2mRNA的表達(dá)，通過COX-2途徑發(fā)揮抑制膀胱癌增殖作用。另有研究體外培養(yǎng)膀胱癌T24細(xì)胞增殖后加入紫草素，通過Western blot實(shí)驗(yàn)檢測T24細(xì)胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3/9與基質(zhì)金屬蛋白酶2/9的表達(dá)。結(jié)果表明，T24細(xì)胞遷移與侵襲能力顯著降低，T24細(xì)胞中Caspase-3、Caspase-9、MMP-2與MMP-9的蛋白表達(dá)水平均顯著升高。說明紫草素能夠抑制膀胱癌T24細(xì)胞增殖、遷移與侵襲，并促進(jìn)凋亡。

6紫草素調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞代謝途徑

胰腺癌是全球公認(rèn)的“癌中之王”，發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤前十。目前中文數(shù)據(jù)庫中較少有關(guān)于紫草素對(duì)胰腺癌體外培養(yǎng)的作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，紫草素對(duì)胰腺癌細(xì)胞Bxpc-3具有明顯的生長抑制作用且具有時(shí)間劑量依賴效應(yīng)。紫草素通過上調(diào)Beclin-1和LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達(dá)來增加胰腺癌細(xì)胞Bxpc-3的自噬活性，從而達(dá)到抑制胰腺癌細(xì)胞的增殖作用。

7紫草素調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞代謝途徑

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)，胃癌居惡性腫瘤發(fā)病的第5位，居惡性腫瘤死亡的第4位，給患者及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)。有研究通過體外培養(yǎng)人胃癌MGG803細(xì)胞并加入不同濃度的紫草素后，利用PCR和WB技術(shù)檢測胃癌細(xì)胞中信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子３（signaltransducer and activator of transcription，STAT3）的總蛋白（t-STAT3）、磷酸化STAT3（p-STAT3）及基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）的mRNA和蛋白表達(dá)情況。結(jié)果表明，紫草素可通過抑制STAT3的磷酸化抑制胃癌MGG803細(xì)胞的遷移能力。另有研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的情況下，紫草素可顯著抑制人胃癌BGG-823細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，促進(jìn)其凋亡。其機(jī)制可能與上調(diào)人胃癌BGG-823細(xì)胞PTEN蛋白表達(dá)和下調(diào)CyclinD1蛋白表達(dá)相關(guān)。

盡管目前紫草素尚未應(yīng)用到臨床，但在相關(guān)實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)取得良好效果。除上述較常見的癌癥外，紫草素在誘導(dǎo)TE-1人食管癌細(xì)胞、腸癌細(xì)胞凋亡具有明顯作用，還能提高人大腸癌HT29 細(xì)胞奧沙利鉑化療敏感性；紫草素還可提高結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)ROS水平，最終誘導(dǎo)結(jié)腸癌內(nèi)線粒體凋亡的作用。隨著對(duì)紫草素研究的不斷深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)紫草素除具有抑制癌細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等常規(guī)作用外，還有對(duì)癌細(xì)胞增敏的作用。紫草素具有提高人大腸癌HT29 細(xì)胞奧沙利鉑化療敏感性的藥理學(xué)作用，其作用機(jī)制可能與紫草素阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程而抑制人大腸癌HT29 細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)而促進(jìn)其凋亡有關(guān)。紫草素對(duì)5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑的化療增敏作用與活性氧積累和線粒體膜電位去極化相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，紫草素對(duì)A549人肺癌細(xì)胞可通過激活JNK，抑制STAT3和AKT的激活，增強(qiáng)trail誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致抗凋亡蛋白的減少，最終誘導(dǎo)外部凋亡通路。但也有相關(guān)研究表明，紫草素也具有一定的毒副作用。

8展望

今后可從以下幾方面繼續(xù)深入研究紫草素：（1）探究紫草素的毒副作用；（2）建立更多的動(dòng)物模型進(jìn)行研究，現(xiàn)階段的研究多停留在體外研究階段，只有建立更多的動(dòng)物模型進(jìn)行全面的臨床試驗(yàn)，才可以更全面的評(píng)判紫草素作用；（3）對(duì)紫草素衍生物的抗腫瘤研究，以往部分研究顯示，紫草素衍生物比紫草素具有更好的抗腫瘤作用，且對(duì)細(xì)胞副作用更小。因此，可考慮篩選部分可靠的紫草素衍生物進(jìn)行抗腫瘤作用研究；（4）紫草素的增敏作用，目前國內(nèi)外已有部分學(xué)者進(jìn)行此項(xiàng)研究，但體外實(shí)驗(yàn)多，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)少，描述現(xiàn)象部分多，探究機(jī)理部分少。

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