阿司匹林和氯吡格雷對拔牙術后出血影響的meta分析*

呂杭鵬，孫思路，侯卓爾，姜志偉

現今，我國老年人常由于牙體、牙周等疾病需要進行患牙的拔除，這些老年人在臨床工作中為拔牙的主要人群[1]。而缺血性心臟病和缺血性中風是我國老年人健康的重大殺手，其原因是血小板異常激活引起的動脈血栓形成[2]。抗血小板藥物對冠心病治療和預防的效果是肯定的，這決定了需要牙齒拔除且長期服用抗血小板藥物的老年人是一個很大的群體。因此老年人長期服用抗血小板藥物對拔牙術后出血存在的風險是不能忽視的，而且隨著我國人口老齡化越來越嚴重，這個問題也必將越來越突出。

牙拔除術與其他外科手術一樣，必然會造成局部軟硬組織不同程度的損傷、出血、疼痛等反應。拔牙術后出血分為原發性出血和繼發性出血。原發性出血是指拔牙后取出壓迫棉卷后拔牙窩內仍有活動性出血；繼發性出血則是拔牙后牙槽窩出血當時已停止，后因創口感染等其他原因引起的出血[3]。大量實驗研究證明抗血小板藥物通過對抑制血小板功能發揮作用，對原發性出血和繼發性出血均有影響。目前我國市場上主要的抗血小板藥物可分為五類：環氧化酶抑制劑、P2Y12 受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、凝血酶受體PAR1 拮抗劑[2]，其中大多數老年患者在口腔手術中的長期服用的藥物為阿司匹林和氯吡格雷[4]。

阿司匹林通過抑制PGH2合成酶（prosta-glandin synthase）的環氧化酶（cyclooxygenase，COX）活性，抑制血栓烷A2（thromboxane A2）的生成，其對血小板活性的影響不可逆[5]。氯吡格雷（P2Y12 受體拮抗劑）是二磷酸腺苷 (ADP) 與其受體結合的直接抑制劑，會影響隨后的 ADP 介導的 GPIIb/IIIa 糖蛋白激活，在血小板的整個生命周期內也都有效[6]。

阿司匹林和氯吡格雷由于抑制血小板的機制不同，常會聯合使用于發生血栓栓塞風險較高的患者即雙聯抗血小板治療（DAPT，dual antiplatelet therapy），在需要拔牙的老年患者中也屢見[7]。所以本文針對口腔醫師在臨床工作中面對的老年人患者長期服用的抗血小板藥物中最多見的阿司匹林和氯吡格雷，分情況將這兩種藥物進行單一使用和聯合使用的Meta 分析，并將收集的研究分為隨對照研究組和隊列研究組。本系統評價方案已經在PROSREO 國際系統綜述注冊平臺注冊，注冊號：CRD42021293779。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：①研究類型：隨機對照試驗（RCT）或者隊列研究，不限語言。②干預措施和危險因素：隨機對照實驗干預措施為試驗組患者拔牙前按常規藥量服用抗血小板藥物，對照組患者術前停止服用抗小板藥物；隊列研究則按危險因素分為：暴露組和非暴露組，一組服用抗血小板藥物，另一組未服用抗血小板藥物。③患者需要長期口服抗血小板藥物治療或作為某種疾病的一二級預防（如缺血性心臟病、冠狀動脈旁路移植術史、心肌梗死史、支架植入術、非出血性腦卒中、外周動脈疾病和短暫性腦缺血）④結局指標：常規留院觀察并有效止血后，患者仍出現不可控出血，需自行另咬紗布或返回醫院通過、縫合或其他方法（填塞止血材料、氨甲環酸漱口等）止血。（結合Iwabuchi[8]等人提出的標準評估出血性并發癥）。

排除標準：①無法獲取摘要和全文的研究；②試驗對象或觀察對象患有高血壓或糖尿病等其他基礎性疾病；③無明確的對照組；④重復發表文獻；⑤ 原始數據缺失或無法提取有效數據的文獻。

1.2 文獻檢索工具 計算機檢索PubMed、EMbsae、The Cochrane Library、CNKI、WangFang Data.、以及CBM 數據庫，搜集關于常見的抗血小板藥物治療（主要是阿司匹林和氯吡格雷）對拔牙術后出血的影響的隨機對照實驗、隊列研究，檢索時限均為建庫至2021 年11 月。中文檢索詞包括氯吡格雷、阿司匹林、抗血小板藥物、拔牙術、出血等。英文檢索詞包括Clopidogrel Aspirin、Platelet Aggregation Inhibitors、Dual Anti-Platelet Therapy、Tooth extraction、Blood、Hemorrhage 等。本文以PubMed 檢索方法為例子，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed 檢索策略

表2 納入文獻的基本特征表

1.3 文獻篩選和資料提取 分別由兩位研究人員憑借納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料，然后交叉核對。兩者都使用EndNoteX7 合并檢索的所有文獻并初步篩選，剔除重復的文獻以及綜述、會議報告、薈萃分析等，最終仔細閱讀全文后納入定量合成（Meta 分析）。如果有爭議則和第三位評價員討論協商，如有不完整的數據，嘗試通過郵件向其作者索要全部數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 隊列研究應用了紐卡斯爾-渥太華量表(NOS) 評分對文獻質量進行了評估，其中包括研究人群、組間對比及結果評價共計9 分[9]，具體見表3 納入隊列研究的風險評價表。隨機對照試驗的風險評價采用 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具進行評價，一共6個類別，隨機方法、盲法、分配隱藏等，具體見表4 納入隨機對照試驗的偏倚風險評價表。以上評估均兩位評價者分別獨立評分和評估，有異議處請第三位研究成員協助評估。

表3 納入隊列研究的偏倚風險評價

表4 納入隨機對照試驗的偏倚風險評價

1.5 統計分析 采用 RevMan5.4 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用比值比（odds ratio，OR）或相對危險度（risk ratio，RR）和 95%置信區間（confidence interval，CI）表示。若各研究間無統計學異質性或異質性較小（I2≤50%，P＞0.1），采用固定效應模型進行分析；反之，則進行亞組分析或逐一剔除納入研究后進行敏感性分析，尋找異質性來源，明確是否存在臨床和方法學異質性若無明顯的臨床和方法學差異，則采用隨機效應模型進行分析。對結果的穩定性進行敏感性分析。檢驗水準α ＝0.05 。

2 結果

2.1 文獻納入結果 初檢索到157 篇文獻，其他資源補充相關文獻2 篇，經過逐步篩選后，終納入研究14 篇。包括中文文獻2 篇，英文12 篇，其中7 篇隨機對照試驗[10-16]，7 篇隊列研究[17-23]，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本信息 納入研究的基本信息見表2。所有文獻發表的年份包括2000 到2018年。在14 篇納入的文獻中。其中阿司匹林劑量有3 篇納入文獻中未提及，其余文獻劑量均在75～150mg/d；而氯吡格雷劑量有1 篇納入文獻中未提及，其余文獻劑量均在75～100mg/d。停藥時間Dinkova 2017 和Varghese 2015 文中提到分別為術前3 天或5 天，其余文獻均為術前停藥7 天。

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果 納入的7 篇隨機對照試驗研究分別采用隨機抽簽法、隨機化分組等隨機分組方法；5 項RCT 均采用了分配隱藏和雙盲試驗，一項RCT 采用了單盲試驗，還有一項RCT 文中未明確提及是否采用盲法。納入的隨機對照試驗研究的偏倚風險評價具體見表3。共納入7 篇隊列研究，其中5 篇隊列研究的NOS 評分在8 分或以上，為高質量研究，其余2 篇隊列研究的NOS 評分分別為6 分和7 分。納入的隊列研究的偏倚風險評價具體見表3。

2.4 Meta 分析結果 由于納入了隨機對照試驗和隊列研究，這兩種在研究方法上存在異質性。所以根據研究設計方法的不同，分為隨機對照試驗和隊列研究兩組進行分析。

2.4.1 阿司匹林組 納入文獻中有9 篇研究對單一使用阿司匹林的患者進行了研究，3 篇隊列研究和6 篇隨機對照試驗（見圖2）。隊列研究中1 篇研究兩組均無術后出血并發癥的發生。結果顯示：納入的隊列研究間異質性為（I2=0%.P=0.8），納入的RCT間異質性為（I2=0%.P=0.98），均采用固定效應模型，比值比（OR）為效應指標。隊列研究中兩組的差異無統計學意義（OR=2.05：95%CI：0.52-8.05：P=0.30）。納入隨機對照研究中兩組的差異也無統計學意義（OR=1.74：95%CI：0.84-3.59：P=0.14）。

圖2 阿司匹林組

2.4.2 氯吡格雷組 納入文獻中有5 篇研究對使用氯吡格雷進行單一抗血小板治療的患者進行了研究，3篇隊列研究和2 篇隨機對照試驗（見圖3）。其中2篇隊列研究中兩組均沒有術后出血并發癥的發生。由于納入的隊列研究只有一篇有拔牙術后出血并發癥的發生，無法進行Meta 分析的定量合成。結果顯示：納入的RCT 間異質性為（I2=0%.P=0.33），采用固定效應模型，比值比（OR）為效應指標。結果顯示：兩組的差異無統計學意義（OR=0.96：95%CI：0.14-6.62：P=0.97）。

圖3 氯吡格雷組

2.4.3 雙抗血小板治療組 納入文獻中有7 篇研究對進行雙抗血小板治療的患者進行了研究，5 篇隊列研究和2 篇隨機對照試驗（見圖4）。結果顯示：納入的隊列研究間異質性為（I2=0%.P=0.75），納入的RCT 間異質性為（I2=0%.P=0.72），提示組內異質性均小，故均采用固定效應模型，比值比（OR）為效應指標。隊列研究中兩組的差異具有統計學意義（OR=6.31：95%CI：1.74-22.91：P=0.005）。納入的RCT 中兩組差異也具有統計學意義（OR=2.96：95%CI：1.47-5.96：P=0.002）。

圖4 雙抗血小板治療組（氯吡格雷和阿司匹林）

2.4.4 單抗血小板治療組與雙抗血小板治療組的比較 共納入6 篇研究，4 篇為隊列研究，2 篇隨機對照試驗（見圖5，其中a 代表氯吡格雷組，b 代表阿司匹林組）。納入的隊列研究間異質性為（I2=0%.P=1.00），納入的RCT 間異質性為（I2=51%.P=0.11），均提示組內異質性小，故均采用固定效應模型，相對危險度（RR）為效應指標。隊列研究中兩組的差異具有統計學意義（RR=0.40：95%CI：0.18-0.88：P=0.02）。納入的RCT 兩組間的差異也具有統計學意義（RR=0.37：95%CI：0.20-0.67：P=0.001）。

圖5 單抗血小板治療與雙抗血小板治療比較組

2.5 發表偏倚結果 根據 Review Manager 5.4 軟件對所納入的研究生成的漏斗圖進行分析，發現雙抗血小板治療組、單抗與雙抗血小板治療比較組左右漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚影響較小，而另兩組由于納入的文獻量較小，就沒有繪制漏斗圖的必要。

2.6 敏感性分析 結果顯示，對雙抗血小板治療組、單抗血小板治療組與雙抗血小板治療組分別逐一剔除單項原始研究后，試驗組（暴露組）和對照組（非暴露組）的差異仍具有統計學意義，提示其所得結果較穩定。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷作為抗血小板藥物已廣泛應用于心血管疾病的預防與治療中[24]，針對長期口服抗血小板藥物的患者在拔牙前是否需要讓其停藥這一疑問，患者和醫生都存在迫切解決這一問題的需求。在我們臨床中常存在長期口服抗血小板藥物的患者由于醫學知識的匱乏和不對等，面臨急需拔牙治療卻不能的困境。這是由于口腔醫師考慮到該類患者拔牙后出血并發癥的發生不得已選擇讓患者在拔牙前停用抗血小板藥物，且盡管是這樣保守的選擇依然有負面的一面，即患者將面臨發生心血管事件的危險，醫生也因此承擔相應的責任。同時，雙方醫學知識的不對等，患者在面臨醫生讓其停止服用抗血小板藥物的決定時，可能無法理解，這是醫患矛盾產生的根源之一。我們的研究結果對這一問題的解決有一定的幫助。

我們研究結果的主要結論分四部分。一、長期單一服用阿司匹林的患者在拔牙術前不必停藥，2020 年范偉偉[25]等的研究顯示，繼續服用阿司匹林與拔牙術后并發癥的發生無關，出血時間會延長，但仍在正常出血時間范圍內，與本文結論一致。其納入了5 篇隨機對照試驗，其中4篇研究均不在十年內。本文不僅納入了6 篇隨機對照研究研究，還納入了2 篇隊列研究。二、長期單一服用氯吡格雷的患者在拔牙術前沒有停藥的必要，繼續服用并不會導致拔牙后出血發生概率的增加，納入的6 篇研究結論均支持拔牙術前不停用氯吡格雷，這與本文氯吡格雷組的meta分析結果相符。三、接受阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療的拔牙患者的局部出血并發癥顯著增加并具有統計學意義。2018 年李琳[26]等和2019 年Micha? Zabojszcz[27]等的結論也是使用氯吡格雷和阿司匹林進行雙重抗血小板治療的患者，拔牙會增加其發生局部出血并發癥的風險，與本文結論一致。與本文相比Micha? Zabojszcz等人只是納入了3 篇隊列研究進行定量合成，缺乏高質量的研究和證據。四、雙聯抗血小板藥物比單一抗血小板藥物會增加拔牙術后出血的發生。而且我們發現不少研究證明患者在拔牙前貿然讓其停服阿司匹林或氯吡咯雷，可能導致停藥反應，加劇心血管疾病短時間的惡化，甚至危害患者的生命。如2008 年Ho PM[28]等觀察了藥物治療和經皮冠狀動脈介入治療急性冠狀動脈綜合征患者停藥后90 天內的一系列不良事件，支持了氯吡格雷反彈效應的可能性：2006 年Serebruany[29]等通過比較34 名服用非甾體抗炎藥和COX-2 抑制劑即阿司匹林的志愿者的血小板特征與138 名對照者進行了比較，支持了阿司匹林停藥后會發生血小板聚集反彈現象。

本文納入的14 篇研究中患者的平均年齡均在70 歲左右，這些研究對于患者平均年齡的計算采取不同的兩種方式：一種是納入的所有患者的平均年齡；另一種是按不同干預因素分組的患者的平均年齡。但可以得出的結論是，所有患者的年齡均較大，這符合一般多為老年人需要長期服用抗血小板治療藥物預防這符合治療心血管疾病的實際需求。

此外，因為阿司匹林和氯吡格雷不可逆的血小板抑制作用，停藥后止血功能需要恢復即需要骨髓釋放的新合成的未抑制血小板替換不可逆抑制的血小板，所以停藥時間的不同對本文Meta分析結果可能存在一定的影響。隨機對照試驗在患者術前停藥時間上存在差異，Varghese[14]等和Dinkova[11]等研究中的試驗組患者分別是在術前5 天和3 天停藥，其余納入隨機對照試驗研究試驗組患者均為術前7 天停藥。田麗娟等以MAADP（ADP 誘導的血小板最大振幅）＞50 mm 作為血小板功能恢復的指標，比較研究得出在凝血功能方面術前停服氯吡格雷5 天和7 天不存在統計學上的差異[30]。C Li[31]等的研究通過比較試驗組15 名服用7 天的阿司匹林325mg/d（進行連續的血液取樣，直到血小板功能測試結果正常化）和對照組36 名每天服用同樣劑量的阿司匹林得出在阿司匹林停藥4 天后血小板聚集就達到正常水平。本Meta 分析僅Dinkova 等的研究是在術前3 天停藥，且例數較少，所以我們進一步統計分析，剔除Dinkova 等人的研究發現Meta 分析結果是穩定的，不影響本文Meta 分析結果。

研究的局限性在于：①結局指標僅借助了Iwabuch[8]等提出的標準，未考慮出血時間等；②研究的抗血小板藥物僅限于阿司匹林和氯吡格雷，而沒有囊括其他相對常見的抗血小板藥物如替格瑞洛、普拉格雷等；③各研究試驗組（暴露組）與對照組（非暴露組）阿司匹林或氯吡格雷服用劑量和輔助止血措施等信息不完全統一或部分缺失。

4 結 論

綜上所述，本文Meta 分析結果表明，拔牙術前不停用阿司匹林或氯吡格雷并不會增加術后出血并發癥的發生，但雙聯抗血小板治療會增加拔牙術后出血并發癥的發生,雙聯抗血小板治療較單一服用氯吡格雷或者阿司匹林更會導致拔牙術后出血并發癥的發生。所以對于長期服用阿司匹林或者氯吡格雷單一藥物的患者，我們建議通過加強術前預防措施及術后止血措施從而拔牙前可以考慮不停藥，但對于長期進行雙聯抗血小板治療的患者則需慎重考慮能否停藥以避免拔牙術后出血并發癥的發生。本文存在一定的局限性，結果仍需審慎對待。