胃食管反流病患者反流癥狀評分與血清PGE2、Ghrelin及GAS水平的相關性分析

馬 睿,喬永剛

1.陜西航天醫院內科,陜西西安 710025;2.陜西省寶雞市扶風縣中醫醫院內科,陜西寶雞 722299

胃食管反流病(GERD)指胃內容物反流入食管及食管以外部位[口腔和(或)肺部]所引起的一系列不適癥狀和(或)并發癥,是一種常見的消化道動力障礙性疾病。數據統計顯示,西方國家GERD發病率為15.0%～19.9%,而我國其發病率高達12.5%,并有逐年升高趨勢[1]。GERD臨床表現多樣,以胃灼熱、反酸為典型癥狀,此外還具有反流性哮喘綜合征、反流性咳嗽綜合征等多種食管外癥狀,根據內鏡表現可分為反流性食管炎、非糜爛性反流病和Barrett食管3種類型,病因和發病機制尚未清楚,可能與心理異常、非酸反流、抑酸不充分、食管高敏感等因素密切相關[2]。胃食管反流病問卷(GERD-Q)評分涉及陽性癥狀、陰性癥狀和對生活質量的影響3個方面,一定程度上可反映GERD患者反流癥狀的嚴重程度,通常評分越高,反流癥狀越嚴重,已被認為是診斷GERD的重要輔助工具[3]。前列腺素E2(PGE2)作為一種內源性長鏈不飽和脂肪酸氧化代謝產物,介導疼痛、炎癥、腫瘤等病理、生理過程,也是消化道黏膜的重要保護劑,其血清水平越低預示著GERD患者消化道黏膜損傷越嚴重,但目前關于PGE2與GERD患者GERD-Q評分的關系尚未明確[4]。而胃饑餓素(Ghrelin)、胃泌素(GAS)也與GERD的發生機制密切相關,二者分泌不足可導致食管下括約肌功能不全,引起GERD發病風險增加,但目前鮮有報道分析二者與GERD患者GERD-Q評分的關系[5-6]。本研究旨在探討GERD患者GERD-Q評分與血清PGE2、Ghrelin、GAS水平的相關性,以期為該病診治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年8月至2022年8月陜西航天醫院(以下簡稱本院)收治的150例GERD患者納入GERD組,同期120例健康體檢者納入對照組。GERD組納入標準:(1)滿足原發性GERD診斷標準[7],存在反酸和(或)反食、噯氣、燒心等典型GERD 癥狀,部分患者可通過上消化道內鏡檢查確診,內鏡檢查無異常者可通過癥狀及輔助檢查提示存在食管酸暴露確診;(2)年齡≥18歲,首次發病,病程>3個月;(3)GERD-Q評分>7分;(4)臨床病歷資料記錄完整。對照組納入標準:(1)健康人群,內鏡下食管黏膜無異常,無GERD等消化道疾病;(2)年齡≥18歲;(3)臨床數據資料完整。排除標準:(1)食管癌術后或近端胃切除術后等繼發性GERD;(2)合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全、呼吸系統疾病、血液系統疾病及惡性腫瘤;(3)合并胃下垂、賁門失馳癥、腸系膜上動脈壓迫綜合征;(4)霉菌性食管炎、放射性食管炎、食管胃底靜脈曲張、食管裂孔疝;(5)存在幽門螺桿菌感染;(6)糖尿病、消化性潰瘍、結締組織病等其他影響胃腸道功能的疾病;(7)言語障礙、精神障礙;(8)處于妊娠或哺乳期;(9)既往有食管賁門射頻術、胃次全切除術、胃底折疊術和食管部分切除術等上消化道手術史;(10)近期接受過促胃腸動力藥物等治療。所有研究對象自愿參與本研究,并簽署知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集所有研究對象性別、年齡、腹圍、體質量指數(BMI)、吸煙史、飲酒史等基線資料。

1.2.2血清PGE2、Ghrelin和GAS水平檢測 所有患者于入院24 h內,健康體檢者于體檢當日收集清晨空腹靜脈血5 mL,采用醫用低速離心機(金壇區恒豐儀器制造有限公司,TDL-50B型)離心分離血清(轉速3 000 r/min,離心半徑10 cm,離心時間10 min),取血清保存于-80 ℃冰箱備檢。采用全自動生化分析儀(南京頤蘭貝生物科技有限責任公司,AS-380型)以酶聯免疫吸附試驗(試劑盒購自上海潤裕生物科技有限公司)檢測血清PGE2、Ghrelin和GAS水平。

1.2.3反流癥狀評分 根據GERD-Q[8],統計過去7 d內出現的相應癥狀,其中陽性癥狀包括腹脹和(或)中上腹部不適、胸骨后燒灼樣疼痛、反酸和(或)反食或喛氣、胃灼熱癥狀,根據各項癥狀發作頻率0、1、2～3、4～7天/周依次記為0、1、2、3分;陰性癥狀包括惡心、中上腹部疼痛,根據各項癥狀發作頻率0、1、2～3、4～7天/周依次記為3、2、1、0分;對生活質量的影響包括除質子泵抑制劑外需加抗酸劑等其他藥物、燒心和(或)反酸影響睡眠,根據其發生頻率0、1、2～3、4～7天/周依次記為0、1、2、3分。陽性癥狀、陰性癥狀、對生活質量的影響這3項指標評分相加即為GERD-Q評分,總分0～18分,總分>7分時判斷為GERD。

2 結 果

2.1兩組基線資料比較 GERD組GERD-Q評分高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);GERD組與對照組性別、有吸煙史、有飲酒史比例及年齡、腹圍、BMI比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 GERD組與對照組基線資料比較[n(%)或

2.2兩組血清PGE2、Ghrelin、GAS水平比較 GERD組血清PGE2水平高于對照組,血清Ghrelin、GAS水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清PGE2、Ghrelin、GAS水平比較

2.3不同GERD-Q評分患者血清PGE2、Ghrelin、GAS水平比較 150例GERD患者中,GERD-Q評分為7～10分者43例,11～14分者52例,15～18分者55例。GERD-Q評分為7～10分者血清PGE2水平低于GERD-Q評分為11～14分和15～18分者,血清Ghrelin、GAS水平高于GERD-Q評分為11～14分和15～18分者,差異有統計學意義(P<0.05);GERD-Q評分為11～14分者血清PGE2水平低于GERD-Q評分為15～18分者,血清Ghrelin、GAS水平高于GERD-Q評分為15～18分者,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同GERD-Q評分患者血清PGE2、Ghrelin、GAS水平比較

2.4GERD患者GERD-Q評分與血清PGE2、Ghrelin、GAS水平的相關分析 GERD患者GERD-Q評分與血清PGE2水平呈正相關(r=0.510,P<0.001),與血清Ghrelin、GAS水平均呈負相關(r=-0.524、-0.568,P<0.001)。

3 討 論

GERD作為消化系統較為常見的一種慢性病,目前發病機制尚未完全清楚,可能與食管下括約肌功能障礙、抗反流屏障受損、食管清除作用降低、食管黏膜屏障功能降低、胃排空障礙等有關[9]。GERD常用診斷方法包括胃鏡檢查、24 h食管pH值監測、質子泵抑制劑試驗和問卷調查等,其中胃鏡檢查雖可準確判斷GERD嚴重程度及有無并發癥,但患者對該檢查耐受性較差,且價格昂貴,致使臨床應用受限;24 h食管pH值監測雖可為GERD診斷提供依據,但部分患者接受監測時并無明顯異常,其靈敏度較低,且檢查費用較昂貴,諸多醫院并未開展此項目;質子泵抑制劑試驗盡管已被證明是診斷GERD相對簡潔、靈敏且無創的方法,但其特異度較低;而問卷調查包括GERD影響量表、反流性疾病問卷和GERD-Q等,其中GERD影響量表內容較為復雜,診斷準確性尚需進一步驗證,臨床并不適用,而反流性疾病問卷問題較多,癥狀評分較復雜,臨床實踐應用受限[10]。

GERD-Q是一種以癥狀評分為主的診斷方法,由反流性疾病問卷、GERD影響量表、胃腸道癥狀評定量表3個量表簡化衍生而形成,具有無創、簡單、零風險、診斷時間短、準確率較高、患者依從性較好等特點,內容涉及陽性癥狀、陰性癥狀和對生活質量的影響,不僅可評估患者癥狀嚴重程度,也可反映GERD對患者生活質量的影響,是較為理想的GERD篩查手段[11]。姜佳麗等[12]研究顯示,難治性GERD患者GERD-Q評分與氣體反流、弱酸反流均呈正相關(P<0.05),提示GERD-Q評分可在一定程度上反映難治性GERD患者反流癥狀的嚴重程度。盡管GERD-Q評分已被證實在GERD患者反流癥狀嚴重程度評估中具有重要意義,但關于其與血清PGE2、Ghrelin、GAS水平的關系尚未明確。

PGE2作為一種來源于花生四烯酸,由胃黏膜上皮細胞合成和分泌的具有保護細胞作用的化合物,介導眾多細胞代謝活動及各種生理、病理過程,是較為重要的胃黏膜保護因子,可通過抑制胃酸分泌,改善胃黏膜血液供應,誘導上皮細胞再生,促進碳酸氫鹽及黏液分泌,修復受損胃黏膜[13]。有研究顯示,PGE2作為一種重要的細胞保護因子,可增加黏膜黏液,抗炎和免疫抑制作用明顯,其血清水平異常升高可能通過刺激環氧合酶-2過表達來介導反流性食管炎發病過程[14]。還有研究指出,過量PGE2可能導致胃黏膜炎癥細胞數量增加并產生大量炎癥因子,加重胃黏膜炎癥反應,并誘導環氧合酶-2過表達,參與慢性萎縮性胃炎發生、發展[15]。本研究中,GERD組血清PGE2水平高于對照組,提示PGE2與GERD的發生有關,這與上述報道相符。推測原因,血清PGE2水平升高可能增加血管通透性,發揮白細胞趨化作用,加重胃黏膜炎癥反應,并刺激環氧合酶-2過表達,誘導組織損傷,最終引起GERD。另外,本研究結果顯示,GERD患者血清PGE2水平隨著GERD-Q評分的升高而升高,通過Pearson相關分析發現,二者呈正相關,提示血清PGE2水平升高可能會加重GERD患者反流癥狀。血清PGE2水平升高可能意味著黏膜保護作用失效,黏膜組織清除能力及抗反流屏障能力被削弱,會加重反流癥狀,致使反流物刺激黏膜,損傷進一步加重。

Ghrelin是生長激素促分泌受體的一種內源性配體,多由胃底部黏膜泌酸腺X/A細胞合成、分泌,在人體多種組織器官中均有分布,可促進胃酸分泌和胃腸道蠕動,保護消化系統黏膜;另外,Ghrelin可通過刺激胃腸道膽堿能神經和迷走神經興奮,誘導乙酰膽堿大量釋放,改善胃排空能力[16-17]。有研究顯示,血清Ghrelin水平降低時,可能引起胃排空延遲,誘發近端胃擴張,致使一過性食管下括約肌進一步松弛,從而誘發GERD,因此GERD患者血清Ghrelin水平低于健康人群[18]。本研究結果顯示,GERD組血清Ghrelin水平低于對照組(P<0.05),與上述報道相符[18],考慮與血清Ghrelin水平降低引起胃排空延遲,刺激近端胃擴張以致食管下括約肌一過性松弛、加重反流癥狀有關,這提示GAS可能參與GERD的發生及發展。此外,本研究結果顯示,血清Ghrelin水平隨著GERD患者GERD-Q評分的升高而降低,而Pearson相關分析顯示二者呈負相關,提示血清GAS水平降低可能會加重GERD患者反流癥狀。血清Ghrelin水平降低可能通過神經、內分泌途徑使胃排空延遲,增加胃內壓力,引起食管下括約肌的一過性松弛,最終引起反流。

GAS作為影響胃腸動力及腺體分泌的重要激素,正常生理情況下由胃竇G細胞分泌,可誘導胃酸及胃蛋白酶原分泌,促使胃黏膜細胞分裂增殖,并可通過結合食管下括約肌中平滑肌上膽囊收縮素2受體影響食管下括約肌收縮,促進食管平滑肌推進性蠕動,致使食管下括約肌壓力增強,從而維持食管下括約肌功能[19]。KIKUCHI等[20]研究顯示,與健康體檢者相比,GERD患者血清GAS水平明顯降低(P<0.05),提示GAS可能參與GERD的發病過程。本研究結果顯示,GERD組血清GAS水平低于對照組(P<0.05),提示GAS與GERD的發生密切相關,這與上述報道相符[20]。推測原因為GERD屬酸相關性、動力障礙性疾病,多數患者機體呈高胃酸狀態,基礎胃酸分泌量偏高,受胃酸反饋性抑制作用刺激引起胃竇G細胞分泌GAS減少,引起血清GAS水平降低;而血清GAS水平降低可引起食管下括約肌功能不全,導致GERD發病風險增加。此外,本研究結果顯示,GERD患者血清GAS水平隨著GERD-Q評分的升高而降低,Pearson相關分析顯示GERD-Q評分與血清GAS水平呈負相關(P<0.05),提示血清GAS水平降低對GERD患者反流癥狀有較為重要的促進作用,通常血清GAS水平降低時會影響胃黏膜細胞分裂增殖,加重反流癥狀及反流物所致黏膜損傷。

綜上所述,GERD患者GERD-Q評分與血清PGE2水平呈正相關,與血清Ghrelin、GAS水平均呈負相關,3項指標有望成為揭示反流癥狀嚴重程度的標志物。