分化型甲狀腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平的臨床意義

熊 睿,殷劍光,王 華

上海市嘉定區江橋醫院/上海市第一人民醫院嘉定分院普外科,上海 201803

肥胖是多種癌癥發生的危險因素,現已經證實與乳腺癌、子宮內膜癌、結腸癌、前列腺癌和甲狀腺腺癌具有明顯的關聯[1]。盡管潛在機制尚未完全明確,但肥胖相關的代謝異常(包括慢性炎癥反應、胰島素抵抗和幾種脂肪因子)與癌癥風險關系密切[2]。在基礎研究中發現人甲狀腺癌組織標本和甲狀腺癌細胞系均存在脂聯素受體2(adipoR2)表達,研究證實血清脂聯素(ADPN)水平與甲狀腺癌發生風險呈負相關[3]。熱休克蛋白70(HSP70)是機體受到刺激后產生的一類高度保守型蛋白質,廣泛存在于各種細胞中,主要參與細胞內的蛋白折疊,從而保護細胞免受應激反應帶來的機體損傷,腫瘤方面的研究發現其參與癌基因和抑癌基因形成復合體的過程,在癌細胞的增殖和轉移過程中具有重要作用[4]。本研究通過檢測甲狀腺腺癌患者的血清ADPN、adipoR2和HSP70水平,觀察3項指標在甲狀腺腺癌中的診斷價值,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2020年8月至2022年6月于上海市嘉定區江橋醫院/上海市第一人民醫院嘉定分院(以下簡稱本院)進行手術治療的甲狀腺腺癌患者75例為甲狀腺腺癌組,其中男29例,女46例;年齡24～62歲,平均(44.96±9.58)歲;根據腺癌的類型分為甲狀腺乳頭狀癌56例和甲狀腺濾泡狀癌19例。選擇同期在本院進行手術治療的甲狀腺腺瘤患者65例為甲狀腺腺瘤組,其中男23例,女42例;年齡21～63歲,平均(44.29±10.65)歲。另選擇同期在本院進行健康體檢的體檢者45例為對照組,其中男14例,女31例;年齡27～69歲,平均(42.13±9.11)歲。納入標準:甲狀腺腺瘤組和甲狀腺腺癌組患者均經病理檢查證實;臨床資料完整;年齡21～69歲;所有患者1個月內未接受過免疫抑制劑、放化療和抗感染治療。排除標準:存在甲狀腺其他疾病,如甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥、甲狀腺炎等;其他部位的惡性腫瘤;全身性感染和免疫性疾病;孕婦和哺乳期女性;存在智力下降或者精神性疾病。3組研究對象年齡和性別等基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2血液標本的留取和檢測方法 甲狀腺腺癌患者術前及術后7 d,甲狀腺腺瘤患者入院時,以及健康體檢者入院體檢時抽取肘靜脈血約5 mL,采用離心機以3 000 r/min離心速率,9 cm離心半徑,離心10 min,取上清液放置于-70 ℃的冰箱中待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清ADPN、adipoR2和HSP70 水平,試劑盒購自武漢賽培生物科技有限公司,操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3觀察指標 比較甲狀腺腺癌組(術前)與甲狀腺腺瘤組、對照組,以及甲狀腺腺癌組術前與術后血清ADPN、adipoR2和HSP70水平。分析3項指標之間的相關性,以及血清ADPN、adipoR2和HSP70水平對甲狀腺腺癌的臨床診斷價值及其與臨床病理特征的關系。

2 結 果

2.1各組血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比較 甲狀腺腺癌組(術前)血清ADPN和adipoR2水平明顯低于甲狀腺腺瘤組和對照組,而甲狀腺腺瘤組明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);甲狀腺腺癌組(術前)血清HSP70水平明顯高于甲狀腺腺瘤組和對照組,甲狀腺腺瘤組明顯高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比較

2.2甲狀腺腺癌患者術后血清ADPN、adipoR2和HSP70水平變化 甲狀腺腺癌患者術后7 d血清ADPN、adipoR2水平分別為(8.28±1.26)μg/mL、(17.83±3.18)ng/μL,較術前明顯升高,差異有統計學意義(P<0.05);而甲狀腺腺癌患者術后7 d血清HSP70水平為(48.73±10.43)ng/mL,較術前明顯降低,差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3血清ADPN、adipoR2和HSP70診斷甲狀腺腺癌的效能 Logistic回歸分析得方程Y=-0.81×XADPN-0.54×XadipoR2+0.1×XHSP70+4.77為聯合檢測指標,聯合檢測的靈敏度為85.3%,特異度為83.1%,AUC為0.906,其AUC明顯高于ADPN(Z=4.391,P<0.001)、adipoR2(Z=3.253,P<0.001)和HSP70(Z=3.795,P<0.001)單獨檢測,而3項指標單獨檢測的AUC比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見圖1、表2。

表2 血清ADPN、adipoR2和HSP70診斷甲狀腺腺癌的效能

2.4血清ADPN、adipoR2和HSP70水平與甲狀腺腺癌臨床病理特征的關系 腫瘤最大徑≥2 cm、有淋巴結轉移和TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者ADPN和adipoR2水平明顯低于腫瘤最大徑<2 cm、無淋巴結轉移和TNM分期為Ⅰ+Ⅱ期的甲狀腺腺癌患者,差異有統計學意義(P<0.05);而腫瘤最大徑≥2 cm、有淋巴結轉移和TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者HSP70水平明顯高于腫瘤最大徑<2 cm、無淋巴結轉移和TNM分期為Ⅰ+Ⅱ期的甲狀腺腺癌患者,差異有統計學意義(P<0.05)。不同年齡、性別的甲狀腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 血清ADPN、adipoR2和HSP70水平與甲狀腺腺癌臨床病理特征的關系

2.5甲狀腺腺癌患者血清ADPN、adipoR2和HSP70水平的相關性 甲狀腺腺癌患者血清HSP70水平與ADPN和adipoR2水平呈負相關(r=-0.616,P<0.05;r=-0.583,P<0.05),而ADPN水平與adipoR2水平呈正相關(r=0.728,P<0.05)。

3 討 論

甲狀腺腺癌約占癌癥患者的1%,而地方性甲狀腺腫流行的地區發病率有明顯升高趨勢。隨著我國人口老齡化和工業化進程的加快,以及人們不良生活方式等危險因素的增加,甲狀腺癌的發病率出現逐年上升趨勢,90%以上的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌,采取手術治療后預后較好[5]。但仍有14%～30%的患者術后出現復發和轉移,因此,早發現和早治療仍然是改善其預后的關鍵。由于甲狀腺癌早期一般無明顯癥狀,在有明顯癥狀時,往往已延誤了最佳的治療時機,而血清學指標出現異常往往比較早,因此越來越多的血清學指標被用于甲狀腺癌的輔助診斷。

本研究發現,甲狀腺腺癌組(術前)血清ADPN水平明顯低于甲狀腺腺瘤組和對照組,術后血清ADPN水平較術前明顯升高,說明血清ADPN的來源可能與甲狀腺腺癌有關?，F已知ADPN廣泛表達于全身多個組織和器官中,與其他脂肪因子不同,ADPN水平與人體的脂肪水平呈負相關,其主要通過加速脂肪的氧化反應,增加機體的能量,從而降低患者的體質量[6]。流行病學調查研究顯示,乳腺癌、肝癌和胃癌等腫瘤患者血清ADPN水平明顯低于正常對照者,肥胖是甲狀腺腺癌發生的危險因素,肥胖患者血清ADPN水平出現明顯降低,ADPN能夠抑制腫瘤細胞的增殖和轉移,故血清ADPN水平降低可能是肥胖和甲狀腺腺癌之間聯系的樞紐[7]。本研究發現,當血清ADPN截斷值為6.3.0 μg/mL時,診斷甲狀腺腺癌的靈敏度為80.0%,特異度為56.9%,AUC為0.738,具有較高的診斷效能。同時發現有淋巴結轉移、腫瘤最大徑≥2 cm、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的甲狀腺腺癌患者ADPN水平出現明顯降低,說明血清ADPN水平與腫瘤最大徑、淋巴結轉移和TNM分期具有一定的聯系,與文獻[8]報道的結果接近。現有研究證實,ADPN對腫瘤細胞的增殖和轉移起抑制作用,可能機制為抑制c-Jun氨基末端激酶信號通路的激活。

本研究證實,甲狀腺腺癌組(術前)血清adipoR2水平明顯低于甲狀腺腺瘤組和對照組,并且術后較術前出現明顯升高,說明血清adipoR2水平與甲狀腺腺癌具有一定的關系?，F已知ADPN通過負調節血管內皮細胞的分裂和遷移,對血管內皮細胞起抑制作用,從而影響血管的形成;另外,ADPN與adipoR2結合后,通過抑制巨噬細胞等炎癥因子的活化,降低機體的炎癥反應,從而降低腫瘤的發生率[9]?，F有研究結果顯示,持續低水平的ADPN環境中,ADPN與其受體結合,從而抑制腫瘤細胞的增殖[10]。現已知ADPN有兩種受體,adipoR1在組織中的表達是adipoR2的2倍以上,一般情況下ADPN在腫瘤組織中表達水平較低,而主要在脂肪組織中表達,其受體的表達主要集中在上皮細胞和導管上皮細胞,誘導血管內皮細胞的增殖和凋亡,是血管形成的重要調控因素[11]。因此,ADPN和adipoR2可以作為腫瘤早期診斷的指標。本研究發現,adipoR2截斷值為13.75 ng/μL時,診斷甲狀腺腺癌的靈敏度為88.0%,特異度為58.5%,AUC為0.795,具有較高的診斷效能。本研究還顯示,有淋巴結轉移、腫瘤最大徑≥2 cm、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的患者血清adipoR2水平明顯降低,說明adipoR2水平與甲狀腺腺癌患者的預后同樣具有一定的聯系。

本研究結果顯示,甲狀腺腺癌組(術前)血清HSP70水平明顯高于甲狀腺腺瘤組和對照組,術后甲狀腺腺癌患者血清HSP70水平較術前明顯降低,說明血清HSP70水平與甲狀腺腺癌有一定的聯系。HSP70是HSPs家族最保守的反應蛋白,具有明顯的抗凋亡特性,保護癌細胞免受環境壓力的影響,同時具有提高機體免疫耐受的功能,從而保護細胞免受炎癥因子的損傷[12],而其在正常組織或者癌旁組織中呈不表達或者低表達,在甲狀腺癌等惡性腫瘤組織中表達明顯增加[13],在腫瘤發生、發展中主要作為分子伴侶,參與形成癌基因和抑癌基因的蛋白復合體的過程,從而使癌癥相關的蛋白質結構和功能保持完整,在癌細胞中起到抗凋亡作用,從而促進腫瘤的發生、發展[14]。本研究發現,有淋巴結轉移、腫瘤最大徑≥2 cm、TNM分期為Ⅲ+Ⅳ期的患者血清HSP70水平明顯升高,與文獻報道HSP70在甲狀腺癌組織中表達升高的結果一致[15]。本研究顯示,當血清HSP70截斷值為71.14 ng/mL時,對診斷甲狀腺腺癌的靈敏度為68.0%,特異度為75.4%,AUC為0.768,具有較高的診斷效能。本研究還發現,聯合檢測ADPN、adipoR2和HSP70能夠提高對甲狀腺腺癌的診斷效能,靈敏度為85.3%,特異度為83.1%,AUC為0.906,其AUC明顯高于ADPN、adipoR2和HSP70單獨檢測,說明3項指標之間具有某種內在聯系。本研究還顯示,血清HSP70水平與ADPN、adipoR2水平呈負相關(P<0.05),而ADPN水平與adipoR2水平呈正相關(P<0.05)。

綜上所述,血清ADPN、adipoR2和HSP70水平參與了甲狀腺腺癌的發生、發展過程,聯合檢測ADPN、adipoR2和HSP70有助于提高對甲狀腺腺癌的診斷效能。