孕中期胎兒染色體異常病例的產前篩查指標MOM值分析

黃秋蘭,劉春強,林斯燕

1.福建省南安市婦幼保健院檢驗科,福建南安 362300;2.福建省泉州市婦幼保健院·兒童醫院產前診斷中心,福建泉州 362000;3.福建省泉州市第一醫院病理科,福建泉州 362002

產前篩查是檢出胎兒是否患21-三體綜合征、18-三體綜合征、開放性神經管畸形(ONTD)等疾病風險的一種簡便、可行、無創的方法。近年來,隨著產前篩查的廣泛開展,需要接受產前診斷的孕婦越來越多,羊膜腔穿刺術已經成為應用時間最長、最廣泛、最安全的侵入性產前診斷技術[1]。現對福建省南安市婦幼保健院、福建省泉州市婦幼保健院·兒童醫院產前診斷中心2019-2021年經產前篩查為高風險且進行羊膜腔穿刺術確診為胎兒染色體異常的患者進行分析,并分析其篩查指標中位數倍數(MOM)值的變化趨向,為臨床遺傳咨詢積累經驗。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019-2021年于福建省南安市婦幼保健院、福建省泉州市婦幼保健院·兒童醫院產前診斷中心進行中孕期產前篩查且結果為高風險,自愿接受羊膜腔穿刺術的1 956例孕婦中確診為染色體異常的60例患者納入核型異常組,年齡19～34歲,單胎妊娠,孕周15～20+6周。健康人群組為同期在福建省南安市婦幼保健院、福建省泉州市婦幼保健院·兒童醫院產前診斷中心進行中孕期產前篩查,后經產后隨訪確定為分娩健康新生兒的孕婦1 956例,年齡19～34歲,單胎妊娠,孕周15～20+6周。

1.2方法 對孕15～20+6周的孕婦依據自愿原則,采用甲胎蛋白(AFP)、游離人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)和游離雌三醇(uE3)三聯的方法進行產前篩查。儀器采用美國Perkin Elmer公司1235-AUTODELFIA全自動免疫熒光分析儀,試劑盒為該公司配套產品,檢測方法為時間分辨熒光免疫方法,并結合孕婦的孕周、體質量、年齡、是否合并胰島素依賴性糖尿病等因素,通過 lifecycle3.0風險分析統計軟件計算其 MOM值,評估胎兒罹患21-三體綜合征、18-三體綜合征、ONTD 3種先天缺陷疾病的風險值。21-三體綜合征和18-三體綜合征分別以1/270和1/350為高風險截斷值, ONTD以甲胎蛋白(AFP)MOM值≥2.5為高風險截斷值。

高風險孕婦經遺傳咨詢,根據產前診斷管理辦法建議進行羊膜腔穿刺術做胎兒染色體核型分析。于孕18～23周在超聲引導下穿刺取羊水20 mL,經離心后取細胞懸液接種至含培養基的2個培養瓶中,37 ℃、5%CO2中雙線培養8～10 d,收獲細胞,胰酶消化法制片,經G顯帶染色,GLS120染色體自動掃描系統進行圖像采集,分析核型,并按照《人類細胞基因組學國際命名體系(ISCN2020)》進行核型結果描述。

對核型異常組進行分析,與健康人群組對比,查閱相關文獻資料,研究其篩查指標MOM值的變化趨勢。

1.3統計學處理 采用Excel 2007統計軟件進行數據處理,采用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析,中位數比較采用非參數檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1染色體異常分類 確診的60例胎兒染色體異常核型分別為21-三體綜合征21例(35.00%),18-三體綜合征7例(11.67%),性染色體異常12例(20.00%),染色體結構異常20例(33.33%)。見表1。同時檢出38例多態性核型,其中9號染色體的臂間倒位20例。

表1 60例羊水診斷染色體異常核型詳情

2.2兩組AFP、游離β-HCG、uE3MOM值比較 與健康人群組比較,核型異常組AFP的MOM值降低,游離β-HCG的MOM值升高, uE3的MOM值降低,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組AFP、游離β-HCG、uE3 MOM值比較(M)

2.3特納綜合征MOM值 在性染色體數目異常患者中發現9例特納綜合征患者(包含嵌合體和合并其他結構異常),檢出數僅次于21-三體綜合征。特納綜合征患者uE3MOM值為0.65,低于健康人群組的0.99,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 9例特納綜合征患者AFP、游離β-HCG、uE3 MOM值

3 討 論

血清學產前篩查因經濟、簡便、無創等特點被廣大孕婦所接受,研究表明高風險胎兒染色體異常核型的檢出率為3.0%～5.7%[2-5]。在本研究中1 956例篩查高危孕婦檢出染色體異常患者60例,檢出率為3.07%,與以往報道一致[2-5]。其中染色體數目異常占66.67%(40/60),包括21-三體綜合征21例,18-三體綜合征7例,性染色體異常12例;染色體結構異常占33.33%(20/60),包括染色體易位、倒位、缺失等。可見孕婦血清學產前篩查高風險不僅提示胎兒為 21-三體綜合征、18-三體綜合征等染色體數目異常,也提示胎兒可能存在其他染色體異常[6]。

本研究發現,核型異常組游離β-HCG MOM值較健康人群組明顯升高,達3.68;uE3MOM值明顯降低,為0.65;而AFP MOM值略有降低,幅度較小。游離β-HCG、uE3、AFP由胎兒本身或胎盤組織合成,經胎盤屏障進入孕婦外周血,其波動可間接反映胎兒生長發育和胎盤的功能狀態。β-HCG是由胎盤滋養細胞合成和分泌的一種糖蛋白,其水平升高可導致不良妊娠結局,可能的病理、生理基礎是某些病理因素導致胎盤滋養細胞呈低氧環境,使滋養細胞大量反應性增生,孕婦血清中人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平升高。CUCKLE[7]總結了850例21-三體綜合征妊娠14周后血清HCG平均值為2.02倍MOM值。本研究發現游離β-HCG MOM值在3項指標中升高幅度最明顯,是健康人群組的3倍,臨床上對于有該項指標異常升高的孕婦應加強孕期監測。uE3是胎盤產生的一種雌激素,在孕婦外周血中隨孕周增加而逐漸升高。孕期血清uE3水平低與胎兒染色體異常有關,還與不良妊娠結局相關,尤其是其水平極低的時候[8]。本研究發現核型異常組uE3的MOM值明顯低于健康人群組。血清AFP水平在染色體異常胎兒母體中會降低,最早由MERKATZ等[9]于1984年提出。單獨檢測AFP對于染色體異常的篩查效果并不理想[10],結合孕齡對21-三體綜合征的檢出率只有36%(假陽性率5%)[11],但其對ONTD是一項很好的篩查指標。本研究發現染色體異常組AFP的MOM值為健康人群組的0.90倍,變化幅度不及游離β-HCG和uE3,在臨床工作中更應關注其在ONTD中的篩查作用。

本研究篩查出特納綜合征9例,占總檢出異常的15.00%(9/60),僅次于21-三體綜合征。對特納綜合征患者的MOM值進行分析,未發現AFP和游離β-HCG在該疾病中的變化規律,但uE3的MOM值明顯低于健康人群組。RYALL等[12]研究認為,Turner 綜合征中的非整倍體血清生化模式有可能降低AFP和uE3,并升高游離β-HCG水平,從而改變21-三體綜合征篩查的風險值,增加21-三體綜合征篩查的風險。據此推測篩查高風險對特納綜合征有指示作用,但目前未找到相關文獻解釋其具體機制。

在本研究中,篩查高風險者檢出20例染色體結構異常。關于染色體結構異常為什么會導致血清篩查高風險目前尚無研究定論,戴美珍等[13]和劉彥慧等[14]對高風險與其他核型異常的關系進行了研究報道,因結構異常核型有遺傳效應,對于胎兒檢出結構異常時,建議親代也進行核型分析,其結果有助于確診。

綜上所述,對于中孕期產前篩查,當出現游離β-HCG升高,uE3降低,AFP降低時應注意染色體異常風險,尤其是對于游離β-HCG異常升高和uE3降低明顯的孕婦,應加強孕期監測;篩查高風險不僅可檢出目標疾病21-三體綜合征和18-三體綜合征,對其他染色體異常也有指示作用,尤其是對于特納綜合征。