阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白治療重癥病毒性腦炎患兒的療效

張孝興,李 倩,胡春維,許 敏

1.陜西省寶雞市婦幼保健院兒童急診重癥科/兒童心臟內(nèi)科,陜西寶雞 721000;2.陜西省寶雞市婦幼保健院兒童五官科,陜西寶雞 721000;3.陜西省寶雞市婦幼保健院兒童神經(jīng)內(nèi)科與康復科,陜西寶雞 721000;4.陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院檢驗科,陜西咸陽 712000

病毒性腦炎(VE)是各種病毒(如蟲媒病毒、腸道病毒、皰疹病毒、黏病毒和副黏病毒等)感染引起的腦實質炎癥[1-2],為兒科常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病和多發(fā)病[3]。VE的臨床表現(xiàn)多樣,病情輕重不一,預后各異,輕癥患兒表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐等,一般可自行緩解,而重癥患兒則呈急進性進展,迅速表現(xiàn)為高熱、頻繁或持續(xù)抽搐、意識障礙、顱內(nèi)壓升高、昏迷及呼吸衰竭等[4-5],若不及時治療,易發(fā)生急性期死亡或誘發(fā)不可逆轉的后遺癥,如癱瘓、智力低下、運動障礙等,嚴重影響患兒生存質量。目前,臨床對于VE的治療以抗病毒、抗感染、退熱、神經(jīng)保護等對癥支持治療為主,這對緩解輕癥VE的臨床癥狀效果明顯,但對重癥VE的療效卻不盡人意[6]。近年來,隨著對VE發(fā)病機制研究的不斷深入,免疫異常在該病發(fā)生、發(fā)展中的作用逐漸被認識并受到越來越多的重視[7-8],這也為應用免疫療法治療VE提供了理論依據(jù)。在此背景下,本研究評價了阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白治療重癥VE患兒的效果,以及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、可溶性細胞間黏附分子-1(sICAM-1)和炎癥因子[C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)和白細胞介素-1β(IL-1β)]水平的影響,旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2022年1月陜西省寶雞市婦幼保健院(以下簡稱本院)收治的重癥VE患兒160例為研究對象。納入標準:(1)根據(jù)臨床癥狀及體征、血液及腦脊液培養(yǎng)、腦CT或MRI檢查結果等確診為重癥VE;(2)無其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,神志清醒或嗜睡;(3)發(fā)病至入院接受治療時間≤7 d;(4)病歷資料完整。排除標準:(1)顱腦其他感染性疾病,如顱腦真菌感染、腦結核、腦膿腫等;(2)既往有腦損傷病史、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,或存在先天性腦發(fā)育不全;(3)合并心、肺等重要器官嚴重功能障礙及血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病;(4)入院時雙瞳散大、持續(xù)性休克,對藥物無反應;(5)對本研究藥物過敏;(6)存在精神疾病、臨床資料不完整、依從性差等影響療效評估的因素。160例研究對象按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組各80例。對照組中男44例,女36例;年齡2～10歲,平均(6.11±2.09)歲;平均病程(3.96±1.02)d。觀察組中男43例,女37例;年齡3～11歲,平均(6.14±2.04)歲;平均病程(4.03±0.97)d。兩組性別、年齡等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。患兒監(jiān)護人對本研究知情同意并簽署知情同意書,且本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2治療方法 所有患兒入院后均視病情予以吸氧、降溫(主要是物理降溫)、解除痙攣、鎮(zhèn)靜、保持呼吸道通暢、及時應用脫水藥物降低顱內(nèi)壓、維持水電解質平衡、營養(yǎng)支持等對癥處理。對照組采用阿昔洛韋(山東方明藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H20051749,規(guī)格:10 mL∶0.25 g)靜脈滴注治療,使用生理鹽水稀釋至100 mL,藥物最終濃度≤7 g/L(否則易引起靜脈炎),用法用量嚴格按照說明書進行,即每8 h按體質量給予10 mg/kg,共7 d。觀察組在對照組基礎上采用丙種球蛋白(山東泰邦生物制品有限公司,國藥準字S20013001,規(guī)格:5% 50 mL 2.5 g×5瓶)靜脈滴注治療,用法用量嚴格按照說明書進行,即開始滴注速度為1.0 mL/min(每分鐘約20滴),持續(xù)15 min后若無不良反應,可逐漸加快速度,最快滴注速度不得超過3.0 mL/min(每分鐘約60滴),每24小時按體質量給予200～300 mg/kg,連續(xù)3 d。

1.3觀察指標 (1)兩組患兒各項臨床癥狀和體征消失時間,包括發(fā)熱、驚厥、肢體癱瘓、顱內(nèi)高壓、昏迷等,同時記錄患兒住院時間;(2)血清學指標:分別于治療前、治療后采集兩組患兒晨起空腹外周靜脈血,常規(guī)離心分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清NSE和sICAM-1水平,試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,批號為ml024391、ml025410;同時檢測血清炎癥因子水平,包括CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β,試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司,批號分別為ml057570、ml077385、ml028583、ml058059。(3)不良反應及復發(fā)情況:記錄兩組患兒治療過程中的不良反應,并于出院后進行6個月的隨訪,記錄疾病復發(fā)情況。

1.4療效判定 (1)治愈:患兒發(fā)熱、驚厥等各項臨床癥狀及體征消失,意識清楚,顱腦CT正常,無后遺癥;(2)顯效:患兒意識恢復,相關癥狀、體征基本消失或明顯改善,雖伴輕微肢體運動障礙或智力障礙,但日常生活能夠自理;(3)有效:各項癥狀和體征、顱腦CT等均有所改善,雖然遺留有不同程度的恢復期神經(jīng)、精神癥狀(如肢體癱瘓、癡呆等),但是日常生活多數(shù)能夠自理;(4)無效:改善未達上述標準,或無明顯改善或出現(xiàn)加重,患兒處于植物人狀態(tài)或死亡。總有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1兩組臨床癥狀、體征消失時間及住院時間比較 觀察組退熱、驚厥控制、肢體癱瘓好轉、顱內(nèi)高壓控制、昏迷轉醒及住院時間均短于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床癥狀、體征消失時間及住院時間比較

2.2兩組治療前后血清NSE、sICAM-1水平比較 治療后,兩組血清NSE、sICAM-1水平均較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);治療后,觀察組血清NSE、sICAM-1下降幅度更大,且觀察組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清NSE、sICAM-1水平比較

2.3兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療后,兩組血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平均較治療前明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后,觀察組血清CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平下降幅度更大,觀察組明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較

2.4兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.014,P<0.05)。見表4。

2.5兩組不良反應情況比較 治療期間,兩組血常規(guī)、肝腎功能均正常,未見明顯不良反應,隨訪6個月,也無復發(fā)病例。

表4 兩組臨床療效比較[n(%)]

3 討 論

重癥VE是小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最常見的感染性疾病之一,嚴重危害兒童健康,具有起病隱匿、癥狀復雜、病情進展快及程度危重、后遺癥多等特點[9],患兒常因高熱、抽搐、昏迷導致呼吸衰竭死亡,是臨床診治過程中比較棘手的問題。VE發(fā)病原因復雜,常見病原體為蟲媒病毒、腸道病毒、皰疹病毒等,這些病毒可經(jīng)呼吸道、消化道、蟲媒或其他途徑感染機體后,通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng),引起神經(jīng)細胞的脫髓鞘改變和血管損傷,繼而造成腦組織供血不足,導致腦細胞缺血缺氧,引起VE發(fā)生[10]。目前,重癥VE的發(fā)病機制尚未完全闡明,普遍認為除了病毒迅速增殖,直接侵犯和破壞神經(jīng)組織外,由病毒抗原引起宿主劇烈的免疫反應也參與了VE的病理過程。研究表明,VE發(fā)生后,體內(nèi)T細胞功能出現(xiàn)紊亂,使CD4+水平下降,CD8+水平升高,造成機體免疫反應平衡失調(diào),加重腦組織損傷[11]。因此,可通過抗病毒、調(diào)節(jié)機體免疫功能達到治療重癥VE的目的。

阿昔洛韋屬于臨床常用的抗病毒藥物,可選擇性抑制和滅活病毒DNA多聚酶,阻斷病毒DNA的合成,有極強的抗單純皰疹病毒和較強的抗水痘-帶狀皰疹病毒的作用,但其抗病毒譜較窄,作用機制單一,長期使用容易產(chǎn)生耐藥性[12]。已有研究表明,阿昔洛韋聯(lián)合人免疫球蛋白治療VE可產(chǎn)生協(xié)同作用,療效較好[13]。另有研究表明,單純使用阿昔洛韋治療VE的療效仍有很大提升空間[14]。丙種球蛋白是一種廣譜抗病毒、抗細菌的特異性抗體[15],其主要作用機制:(1)進入機體后,可改善低免疫或無免疫狀態(tài),增強機體的抵抗力;(2)調(diào)節(jié)細胞因子和細胞因子拮抗物產(chǎn)生,中和這些因子的炎癥反應作用,減輕血管周圍的損傷,減輕炎癥反應;(3)功能性封閉單核巨噬細胞的FC受體,抑制免疫細胞的過度活化,繼而阻斷引起神經(jīng)細胞損傷的免疫反應,保護腦細胞;(4)中和血液循環(huán)中的病原體,使致病性抗原消失,有效控制感染[16]。本研究將阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合應用于小兒重癥VE的臨床治療,結果顯示觀察組退熱、驚厥控制、肢體癱瘓好轉、顱內(nèi)高壓控制、昏迷轉醒及住院時間均短于對照組,總有效率明顯高于對照組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),且兩組均無嚴重不良反應發(fā)生,隨訪6個月未見復發(fā)病例。由此可見,阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合應用可發(fā)揮協(xié)同作用,強化臨床治療效果,從而快速緩解重癥VE患兒的臨床癥狀及體征,縮短住院時間。此外,阿昔洛韋與丙種球蛋白聯(lián)合應用不增加不良反應發(fā)生率,安全性良好。王勇等[17]報道也顯示,阿昔洛韋與其他藥物聯(lián)合應用效果較好,無明顯不良反應,與本研究結果一致。

VE腦損傷過程中的重要作用機制為炎癥反應。VE發(fā)生后,病毒在腦組織中大量復制、增殖,破壞神經(jīng)細胞,并激活免疫反應,從而啟動炎癥反應,產(chǎn)生多種細胞因子和體液因子,如IL-1β、TNF-α、CRP等,這些因子可介導并擴大炎癥反應,從而引起發(fā)熱、意識障礙、血腦屏障破壞等多種病理反應,加重腦組織損傷[18]。sICAM-1是一種免疫球蛋白,是細胞間黏附分子-1通過蛋白酶裂解作用脫落后在血液中的可溶形式,在細胞黏附、炎癥反應等過程中發(fā)揮細胞毒作用,在VE發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[19]。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞所特有的一種酸性蛋白酶,是評價神經(jīng)功能的敏感指標[20]。當神經(jīng)元受損時,血腦屏障通透性增加,神經(jīng)元內(nèi)的NSE會從損傷的神經(jīng)元胞膜漏出,并通過血腦屏障進入腦脊液和血液,引起腦脊液和血清NSE水平升高。本研究結果顯示,與治療前比較,兩組治療后血清NSE、sICAM-1、CRP、TNF-α、IL-6和IL-1β水平均明顯下降,且觀察組下降幅度更大,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白可有效減輕重癥VE患兒的炎癥反應,改善神經(jīng)功能。

綜上所述,阿昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白可快速緩解重癥VE患兒的臨床癥狀及體征,縮短住院時間,降低血清NSE和sICAM-1水平,減輕炎癥反應,提高治療效果,且不增加不良反應發(fā)生率,值得臨床推廣應用。