DTI成像在早期診斷腦室周圍白質軟化癥患兒發(fā)生痙攣型腦癱中的應用

周 舟 黃婷婷 黃 瑩 邢 威 吳云虎 張 剛

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

腦室周圍白質軟化癥（periventricular leukomalacia，PVL）是引起痙攣型腦癱（cerebral palsy，CP）的主要原因［1-3］。其病理學機制包括缺氧缺血后的谷氨酸興奮性毒性和氧自由基損傷未成熟的少突膠質細胞，導致神經元壞死和膠質增生［4-5］。研究表明［6-10］早期識別CP 高危風險患兒并在2 歲前實施干預可以顯著提升神經可塑性并改善患兒的預后。然而CP 患兒早期癥狀不顯著且難以配合臨床評估，給早期診斷帶來困難［11-12］。

常規(guī)MRI 可以客觀顯示腦部的損傷病灶，已被國際指南推薦為CP診斷的標準化評估工具［12］，但仍有10%～20% CP患兒的常規(guī)MRI為陰性［12］，難以精確顯示病灶與白質纖維束的空間構象及微觀結構異常，因此在CP 的精確診斷中仍然存在一定的局限性。擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可以定量評估腦白質纖維束的結構完整性并發(fā)現(xiàn)細微損傷，主要參數(shù)各項異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）及表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值可作為判斷大腦損傷的有效指標［13-15］。研究表明皮質脊髓束（corticospinal tract，CST）、內囊后肢（posterior limb of capsual，PLIC）、丘腦后輻射（posterior thalamic radiation，PTR）、胼胝體壓部、額頂葉白質及深部灰質核團FA值下降均與CP的發(fā)生密切相關［16-22］，CP 患兒復雜的運動功能障礙是多個纖維束受損共同作用的結果［23］，聯(lián)合多個纖維束分析將有助于提高診斷的準確性。因此本研究采用DTI技術，分析PVL 患兒發(fā)生痙攣型CP 的特異性白質纖維束損傷，為精準診斷提供客觀依據(jù)，促進早期干預。

1 資料與方法

1.1 研究對象前瞻性納入河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院2016 -12—2020-11 因運動發(fā)育落后行常規(guī)MRI和DTI檢查的患兒。納入標準：（1）經常規(guī)MRI診斷為PVL，PVL 的診斷標準包括［24］：腦室周圍白質T2WI 和T2-FLAIR 異常高信號、白質減少、側腦室擴張、胼胝體變薄；（2）校正年齡6～24月；（3）于校正年齡2歲時行運動發(fā)育評估，并隨訪至5 歲。排除標準：（1）進行性加重的中樞性癱瘓；（2）遺傳代謝性疾病、神經肌肉源性疾病導致的運動障礙；（3）合并有顱腦發(fā)育畸形［25］、腦積水、顱腦感染。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過，檢查前患兒家長簽署知情同意書。

1.2 運動發(fā)育評估所有入組患兒均隨訪至2～5歲時由1名兒科神經醫(yī)生（具有15 a兒科診斷經驗）行標準化的神經發(fā)育評估測試（包括運動、肌張力、反射、姿勢異常及運動里程碑落后），CP的診斷參照美國腦癱國際執(zhí)行委員會制定的標準［26］。根據(jù)CP的診斷，排除非痙攣型CP，分為PVL-痙攣型CP組和PVL-非CP 組。CP 的嚴重程度由1 名兒科康復治療師在不知道患兒MRI檢查結果的情況下對患兒進行粗大運動功能分級（gross motor function classification system，GMFCS）［27］，其觀察指標包括豎頭、翻身、獨坐、爬行、站立和行走。其中GMFCSⅠ、Ⅱ級為輕度運動功能障礙，Ⅲ級為中度運動功能障礙，Ⅳ、Ⅴ級為重度運動功能障礙［28］。

1.3 MRI檢查圖像的采集使用3.0 T 磁共振掃描儀（Ingenia，飛利浦，荷蘭）和32 通道頭顱聯(lián)合線圈。對于不能配合檢查的患兒給予鎮(zhèn)靜，外耳道內塞入海綿耳塞以保護聽力，所有程序的執(zhí)行嚴格參照嬰幼兒MRI檢查的國際指南標準［29］。常規(guī)掃描序列及參數(shù)包括3D-T1WI：重復時間（repetition time，TR）7.7 ms，回波時間（echo time，TE）3.7 ms，層厚2 mm，層間距1 mm，掃描視野（field of view，F(xiàn)OV）180×240×120，矩陣260×260；軸位2D T2WI（TR 4 000 ms，TE 93 ms，層厚6 mm，層間隔0.6 mm，F(xiàn)OV 230×220×220，矩陣256×256）；軸位T2-FLAIR（TR 7 000 ms，TE 120 ms，層 厚6 mm，層 間 隔0.6 mm，F(xiàn)OV 230×184×118，矩陣320×320）；矢狀位2D T2WI（TR 2 500 ms，TE 225 ms，層厚2 mm，層間隔0 mm，F(xiàn)OV 240×219×120，矩陣384×384）。DTI掃描參數(shù)：TR 4262 ms，TE 99 ms，F(xiàn)OV 224×224×120，層厚2 mm，層數(shù)60，間隔0 mm，32個方向，b值800 s/mm2，激勵2次。

1.4 圖像處理將原始數(shù)據(jù)傳至PHILIPS Portal 星云工作站生成FA彩色編碼圖及彩色張量圖，感興趣區(qū)（regions of interest，ROI）的選擇參考人腦白質MRI圖譜［29］及相關文獻［14-18］，選擇與運動功能相關的區(qū)域進行勾畫（圖1），包括：雙側PLIC、大腦腳、半卵圓中心、CST、PTR、胼胝體膝部、胼胝體體部、胼胝體壓部、額葉白質、頂葉白質、尾狀核、豆狀核、丘腦，記錄各區(qū)域的FA及ADC值。勾畫完成后點擊Fiber對選定ROI 區(qū)域三維重建白質纖維束，F(xiàn)A 選擇的閾值為0.15，角度60°。同時穿過靶區(qū)和種子區(qū)域的纖維束被確定為感興趣纖維束，纖維束數(shù)量越多代表白質纖維束的連接性越高。

圖1 ROI標注示意圖（FA-DTI 彩色張量圖）Figure 1 The diagrammatic sketch of ROI mask（FA-DTI color tensor diagram）

手動勾畫ROI在FA-DTI 彩色張量圖上進行，為避免鄰近正常組織的影響，盡量將ROI 放置在測量的解剖結構內并避開囊變壞死區(qū)域，每個ROI 大小約（10±2）mm2，測量2次取平均值。所有ROI勾畫由兩位經過培訓的醫(yī)師（具有6 a 及10 a 兒科影像診斷經驗）在不知道患兒臨床資料及診斷結果的情況下獨立完成，兩位醫(yī)師的測量結果用來評估觀察者間的一致性；間隔一月后由低年資醫(yī)師再次勾畫所有圖像的ROI 用來評估觀察者內部的一致性，意見不一致時經討論確定最終的結果用于下一步分析。

1.5 統(tǒng)計學分析統(tǒng)計學分析應用SPSS（version 22.0，IBM，Chicago，IL，USA）及Medcalc（Version 13.0.0.0，Medcalc software bvba，Belgium）軟件。觀察者間及觀察者內部ROI測量的一致性采用組內相關系數(shù)（intraclass correlation efficient，ICC）分析。當ICC＞0.7代表具有良好的一致性。

2 結果

2.1 一般資料最終納入20 例PVL-痙攣型CP 患兒［年齡（14±6）月，范圍6～24 月］及年齡與之匹配的20 例PVL-非CP 患兒［年齡（14±5）月，范圍6～24月］。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 PVL-痙攣型CP組和PVL-非CP組一般資料比較Table 1 Comparison of demographic data between spastic CP and non CP group in children with PVL

2.2 運動發(fā)育結局20 例診斷為痙攣型CP 的患兒中，最常見的為痙攣型雙癱13例（65.0%），痙攣型偏癱6 例（30.0%），痙攣型四肢癱1 例（5.0%）。GMFCSⅠ級6 例（30.0%），Ⅱ級2 例（10.0%），Ⅲ級9 例（45.0%），Ⅳ級3例（15.0%）。

2.3 ROI 評估的一致性檢驗所有ROI 的FA 值測量觀察者間的一致性檢驗ICC 為0.83～0.90，P＜0.001；觀察者內部的ICC 為0.90～0.96，P＜0.001。所有ROI 的ADC 值測量的觀察者間一致性檢驗ICC為0.84～0.94，P＜0.001；觀察者內部的ICC為0.90～0.97，P＜0.001。

2.4 2 組間各區(qū)域的FA 值及ADC 值比較痙攣型CP組較非CP組FA 值降低的區(qū)域為雙側PLIC、半卵圓中心、CST、PTR 及胼胝體的膝、體、壓部（P＜0.05）。2 組間ADC值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 PVL痙攣型CP組及PVL-非CP組各部位的FA值及ADC值比較 （±s）Table 2 Comparison of FA and ADC values between spastic CP and non CP group in children with PVL （±s）

表2 PVL痙攣型CP組及PVL-非CP組各部位的FA值及ADC值比較 （±s）Table 2 Comparison of FA and ADC values between spastic CP and non CP group in children with PVL （±s）

部位右PLIC左PLIC右大腦腳左大腦腳右半卵圓中心左半卵圓中心右CST左CST右PTR左PTR右額葉左額葉右頂葉左頂葉胼胝體膝部胼胝體體部胼胝體壓部右尾狀核左尾狀核右豆狀核左豆狀核右丘腦左丘腦FA 值ADC 值CP 組（n=20）0.44±0.07 0.42±0.07 0.46±0.07 0.45±0.07 0.37±0.11 0.35±0.11 0.44±0.07 0.44±0.05 0.37±0.06 0.37±0.05 0.33±0.07 0.33±0.09 0.35±0.06 0.36±0.08 0.48±0.05 0.38±0.08 0.49±0.07 0.28±0.07 0.26±0.07 0.30±0.06 0.27±0.06 0.33±0.06 0.30±0.06非CP組（n=20）0.51±0.04 0.53±0.04 0.52±0.05 0.52±0.04 0.51±0.04 0.50±0.05 0.51±0.05 0.52±0.05 0.47±0.05 0.48±0.06 0.36±0.04 0.37±0.05 0.39±0.04 0.40±0.03 0.54±0.07 0.53±0.09 0.63±0.06 0.31±0.04 0.29±0.05 0.29±0.04 0.31±0.04 0.35±0.04 0.32±0.05 t 值—4.076—5.383—2.816—3.116—5.052—5.448—3.604—4.762—5.360—6.240—1.346—1.875—2.195—2.407—3.470—5.784—6.831—1.676—1.374 0.641—2.360—1.129—1.222 P 值＜0.001＜0.001 0.108 0.103＜0.001＜0.001*0.001*＜0.001＜0.001*＜0.001 0.186 0.069 0.054 0.061 0.001＜0.001＜0.001 0.102 0.177 0.525 0.054 0.266 0.229 CP 組（n=20）0.85±0.22 0.92±0.13 1.04±0.16 1.00±0.13 1.06±0.31 1.01±0.18 0.96±0.11 0.98±0.12 1.06±0.19 1.20±0.29 1.00±0.22 1.08±0.49 1.01±0.12 1.00±0.13 0.98±0.13 1.38±0.34 1.09±0.16 0.91±0.13 0.94±0.21 0.93±0.17 0.97±0.16 0.96±0.11 0.96±0.11非CP 組（n=20）0.84±0.07 0.82±0.07 0.96±0.17 0.93±0.12 0.84±0.06 0.87±0.08 0.89±0.07 0.89±0.08 0.96±0.12 1.03±0.15 0.95±0.09 0.96±0.10 0.95±0.06 0.93±0.13 0.99±0.11 1.17±0.19 0.97±0.13 0.89±0.08 0.96±0.26 0.90±0.10 0.94±0.11 0.90±0.07 0.86±0.12 t 值1.135 2.780 1.549 1.600 3.094 3.209 2.240 2.673 1.852 2.296 1.044 1.030 1.769 1.936—0.179 2.495 2.619 0.921—0.165 0.584 0.685 1.743 2.593 P 值0.839 0.058 0.130 0.118 0.074 0.063 0.071 0.091 0.072 0.097 0.303 0.309 0.085 0.060 0.859 0.097 0.093 0.363 0.870 0.563 0.498 0.089 0.093

2.5 痙攣型CP 組FA 值與GMFCS 的相關性分析將痙攣型CP 組雙側PLIC、半卵圓中心、CST、PTR 及胼胝體的膝、體、壓部的FA 值與GMFCS行偏相關性分析，結果顯示：雙側PLIC、雙側CST 及胼胝體壓部FA值下降均與GMFCS呈負相關，且CST相關性最高（右PLIC，r=-0.509，P=0.044；左PLIC，r=-0.513，P=0.039；右側CST，r=- 0.530，P =0.028；左側CST，r=-0.556，P=0.013；胼 胝 體 壓 部，r=-4.497，P =0.030）；而雙側半卵圓中心及胼胝體膝、體部FA值下降與GMFCS不相關（P＞0.05）。

2.6 診斷效能分析雙側CST、雙側PLIC 及胼胝體壓部FA值降低對痙攣型CP的獨立及聯(lián)合診斷效能比較分析見表3，病例示意圖見圖2，三維重建的CST及胼胝體白質纖維束彩色示蹤圖見圖3。

表3 PVL患兒發(fā)生痙攣型CP的不同部位的診斷效能分析Table 3 Diagnostic performance of different regions of spastic CP in children with PVL

圖2 T2WI、3D-T1WI及DTI彩色編碼示意圖Figure 2 Schematic diagram of T2WI，3D-T1WI and DTI color coding

3 討論

本研究基于DTI技術，發(fā)現(xiàn)PVL-痙攣型CP患兒的白質纖維束損傷較PVL-非CP 患兒更為廣泛且嚴重。雙側CST、PLIC及胼胝體壓部FA值下降是早期診斷痙攣型CP 的重要參數(shù)，均與GMFCS 呈負相關。三者聯(lián)合診斷時效能最高，AUC 為0.94（95% CI：0.87～0.99），敏感度90%，特異度90%。該方法無需復雜的后處理軟件，操作簡單易于在工作站直接測量，并能早期發(fā)現(xiàn)CP 患兒的白質纖維束結構異常，有助于臨床早期實施干預策略。

DTI 成像技術是一種可以有效揭示大腦主要白質區(qū)域纖維束結構變化的方法。本研究發(fā)現(xiàn)痙攣型CP 在大部分ROI 區(qū)域的FA 值低于非CP 組，與前期相關研究一致［15，18-19］，證明白質纖維束損傷在PVL-痙攣型CP 患兒中更為廣泛且嚴重。而與之前的研究不同的是［31-32］，ADC 值2 組間差異無統(tǒng)計學差義，因此可以推斷FA 值較ADC 值對白質纖維束的細微結構損傷更為敏感，可以作為CP 預測中的重要指標。

本研究發(fā)現(xiàn)雙側CST 的FA 值降低為診斷痙攣型CP 的重要參數(shù)，特別是在PLIC 區(qū)域，與相關研究一致［15-20］。CST為重要的下行運動傳導束，起源于中央前回中上部和中央旁小葉前部，集中下行穿過PLIC、大腦腳及腦橋的基底部，再繼續(xù)下行至脊髓前角的運動神經元，負責控制骨骼肌的隨意運動［33-36］。由于CST 走行于腦室周圍的白質區(qū)域，因此是PVL損傷中最易受累的白質纖維束［18-19，34，37-38］。PLIC是大腦運動傳導環(huán)路的重要組成部分，是評估CST 損傷最為重要的解剖部位。PVL損傷后由于華勒氏變性引起CST-PLIC 段的損傷，CST 及PLIC-FA 值的降低代表白質纖維束的完整性破壞，導致神經纖維連接異常和神經信息傳導通路中斷［18，20，35］，以上結果表明CST損傷是引起痙攣型CP的主要機制。

本研究發(fā)現(xiàn)胼胝體壓部FA 值下降與痙攣型CP相關，與黃婷婷等［39-40］研究相符。胼胝體是腦內最大的白質纖維結構，包含（2～2.5）億的軸突投射纖維，與大腦具有廣泛連接，是連接左右大腦半球的重要通路［41］，胼胝體壓部是連接胼胝體與雙側運動皮質間的重要通路，由感覺-運動皮層產生的纖維常常穿過胼胝體的壓部，F(xiàn)A 值的下降表明了大腦半球間結構連接的異常，因此胼胝體壓部損傷可引起肌力降低、感覺及認知功能的異常［42］。

PTR 是重要的感覺神經纖維，負責連接丘腦與頂枕葉的大部分區(qū)域，研究認為PTR 與視覺空間功能有關，PTR 損傷會影響運動協(xié)調性［43-44］，然而本研究發(fā)現(xiàn)PTR與痙攣型CP不相關，說明PTR可能不是導致痙攣型CP 運動功能障礙的直接原因。另外，PVL還會引起深部灰質核團（如豆狀核及丘腦）的損傷，研究表明兩者與CP 密切相關［45］，然而本研究并沒有發(fā)現(xiàn)2 組間FA值存在差異，分析原因可能是深部灰質含有的白質纖維束較少，今后的研究需要運用基于體素的形態(tài)測量學（voxel-based morphometry，VBM）及fMRI等新技術來探索其與CP的相關性。

本研究尚存在以下局限性：（1）本研究沒有進行基于全腦白質纖維骨架的TBSS分析，只進行了感興趣區(qū)纖維束的分析可能會遺漏一些征象，但是本研究選擇的是經前期大量DTI研究已經證實的與運動密切相關的白質纖維束，便于在日常繁忙的臨床工作中快速識別CP高危患兒；（2）已知FA值的升高與年齡及腦組織的髓鞘化程度密切相關［44-48］，在2 歲前利用DTI 分析不同的腦白質纖維束可能是一個挑戰(zhàn)。然而，本研究分析的都是位于腦部中線結構區(qū)域的白質纖維束（如CST、胼胝體），在出生時就已經髓鞘化；且PVL的腦部損傷病灶在6個月后已經相對穩(wěn)定；（3）本研究納入病例較少，在今后研究中需要擴大樣本量來提高研究結果的可靠性。

本研究基于DTI 技術發(fā)現(xiàn)雙側CST、雙側PLIC、胼胝體壓部的FA 值降低是運動發(fā)育落后患兒發(fā)生痙攣型CP的特異性因素，三者聯(lián)合具有良好的診斷效能，可在日常臨床工作中提供定量信息，有助于早期識別CP高危風險患兒，促進特異性干預。