MER聯(lián)合Lead-DBS在帕金森病患者術(shù)后程控中的應(yīng)用

梁立志 孫玉璽 周金山 程 哲 代 鳳 束漢生 王大巍

蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233000

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見的中老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為震顫、僵硬、運動遲緩的運動癥狀和焦慮、抑郁等非運動癥狀，男性發(fā)病風(fēng)險是女性2 倍，隨著人口老齡化日益嚴(yán)重，發(fā)病率在不斷攀升［1-3］。帕金森病的治療早期主要以多巴制劑改善日常癥狀，隨著病情的不斷進展，藥效明顯減退，且出現(xiàn)異動癥等不良反應(yīng)，大大降低患者的生活質(zhì)量［4-6］。手術(shù)治療帕金森病臨床應(yīng)用逐漸廣泛，如丘腦核團毀損術(shù)、腦深部電極植入術(shù)等，可顯著改善患者的生活質(zhì)量［7］。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是一種功能性神經(jīng)外科方法，可明顯緩解PD 患者的臨床癥狀［8］。手術(shù)療效與術(shù)前患者篩選、術(shù)中電極精確植入、術(shù)后有效的程控及相應(yīng)的藥物調(diào)整等環(huán)節(jié)有關(guān)。Lead-DBS 是一種多模態(tài)影像融合的處理軟件，可清晰的重建電極觸點與丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）的空間位置關(guān)系，幫助尋找STN核團內(nèi)最佳刺激觸點［9-10］。微電極記錄（microelectrode recordings，MER）是識別STN的金標(biāo)準(zhǔn)［11］，可記錄術(shù)中電生理，根據(jù)電生理信號強度和表現(xiàn)形式，可描記STN 核團內(nèi)電極觸點分布特征［12］。程控專家共識特別推薦程控醫(yī)生需了解術(shù)中電生理分布特點，更能提高術(shù)后程控的有效性。研究證實STN內(nèi)存在不同放電模式的細(xì)胞群與患者的癥狀相關(guān)，上方主要震顫細(xì)胞，對于震顫改善具有較好的作用，下方主要緊張性放電活動和不規(guī)則放電活動，可明顯緩解僵直和運動遲緩癥狀。

蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科程控中心擬選取2020-09—2022-06 行雙側(cè)STN-DBS 手術(shù)的PD患者80 例，根據(jù)程控方式的不同分為對照組和實驗組，對照組依據(jù)程控專家共識采取逐點嘗試程控策略，實驗組采用帕金森病患者術(shù)中MER 聯(lián)合術(shù)后Lead-DBS 多模態(tài)影像融合技術(shù)治療，結(jié)合患者癥狀針對性選擇開機觸點進行程控的方法。比較2 組間首次開機時間、首次程控不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)、統(tǒng)一帕金森病評定量表（unifed Parkinson’s disease rating scale，UPDRS-III）評分改善率、帕金森患者生活質(zhì)量問卷（Parkinson’s patient quality of life questionnaire 39，PDQ-39）評分改善率、6個月內(nèi)門診程控次數(shù)，探索帕金森病患者術(shù)中MER 聯(lián)合術(shù)后Lead-DBS 多模態(tài)影像融合技術(shù)，結(jié)合患者癥狀針對性選擇開機觸點方法的可行性。

1 資料和方法

1.1 一般資料納入2020-09—2022-06 蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的80 例帕金森病患者，術(shù)前診斷均滿足《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）帕金森病診斷明確，年齡18～75 歲；（2）患病時間≥4 a；（3）知情同意可獨立完成；（4）患者無癡呆、精神癥狀；（5）Hoehn-Yahr分期（0～5期）：0期：患者沒有任何癥狀；1 期：患者單側(cè)身體受到累及；2期：患者雙側(cè)都出現(xiàn)癥狀，但平衡沒有受累；2.5 期：患者在雙側(cè)受累的基礎(chǔ)上，對平衡產(chǎn)生一定影響，后拉實驗（-）；3 期：患者平衡受到影響，可以自主站立及生活；4期：自主活動嚴(yán)重受累；5期：患者在沒有外人幫助時無法站立與行走，只能通過輪椅活動；（6）左旋多巴沖擊試驗UPDRS-Ⅲ改善率≥30%；（7）MER 記錄到典型STN 放電信號≥4mm；（8）患者及家屬能配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有明顯的認(rèn)知功能障礙；（2）明顯醫(yī)學(xué)共存疾病影響手術(shù)或生存期。根據(jù)《中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識（第二版）》。所有納入病例采用隨機數(shù)表法分為2組各40例。2組基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。所有納入病例均可獨立簽署知情同意書，本研究獲得院倫理委員會的批準(zhǔn)（倫理批件號：BYEFY（2022）倫審研第26A號）。

表1 2組患者基線資料對比Table 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 手術(shù)流程術(shù)前1 d患者進行頭顱MRI掃描，以前聯(lián)合-后聯(lián)合（AC-PC）為基準(zhǔn)線進行連續(xù)掃描，掃描序列為T1、T2以及磁敏感加權(quán)成像序列（magnetic sensitive weighted imaging，SWI）［13］（顱內(nèi)小血管可視化），以DICOM 格式將MRI 資料導(dǎo)入SURGIPLAN 手術(shù)計劃系統(tǒng)（瑞典，ELEKTA 公司），手術(shù)預(yù)計劃的關(guān)鍵第一步為確立AC-PC 線，根據(jù)AC-PC 線中點（MCP）進行STN刺激靶點位置的定位。介于STN為可視核團，可以在經(jīng)驗靶點的基礎(chǔ)上進行功能靶點微調(diào)，以期達到最理想的位置，也可以參考紅核最大層面進行定位。在確定針道時需要特別注意避開大血管、腦溝及腦室，防止出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。手術(shù)即日患者在局麻下佩戴Leksell 立體定向頭架，基座盡量與AC-PC 基線平行，行頭顱CT 掃描，將術(shù)前3T-MRI 與帶有定向框架的CT 進行融合，融合成功后檢驗靶點及穿刺針道是否有移位。本研究中DBS 手術(shù)均在全身麻醉下進行，置入微電極測試時將麻醉深度變淺，腦電雙頻指數(shù)（bispectral index of EEG，BIS）可監(jiān)測麻醉深度［14］。BIS值70左右時可基本排除麻醉對腦電波的干擾作用。使用MER 進行STN核團信號測定，將微電極的尖端從靶點上10 mm向靶點靠近進行信號測試，直至靶點觀察STN 信號特征（圖1），測量信號長度，術(shù)中信號長度均在4 mm以上（若信號長度不理想，可進行適當(dāng)調(diào)整，但盡量減少反復(fù)穿刺腦組織引發(fā)腦出血），根據(jù)術(shù)中電生理信號強度和特點，確定放置深度，測試電極阻抗正常后固定電極。用同樣方法進行對側(cè)植入，術(shù)中一般不進行復(fù)查頭顱CT，若出現(xiàn)出血傾向則予以復(fù)查，確定無出血后再進行脈沖發(fā)生器的植入。PD 患者一般有側(cè)別優(yōu)勢，若一側(cè)癥狀較重，則優(yōu)先行對側(cè)電極植入，反之亦然。術(shù)后復(fù)查顱腦CT，觀察確認(rèn)無出血及明顯的電極移位。

圖1 STN信號特征Figure 1 STN signal characteristics

1.3 對照組首次程控對照程控患者均嚴(yán)格按照帕金森病DBS 術(shù)后程控專家共識，根據(jù)患者程控過程中癥狀的改善情況，適當(dāng)調(diào)整參數(shù)，達到理想效果。

1.4 實驗組首次程控術(shù)后4周，患者腦水腫消退，阻抗相對穩(wěn)定，微毀損效應(yīng)減退，來院程控。通過術(shù)中MER 記錄的信號強度和放電類型，描記出對應(yīng)STN 內(nèi)觸點分布特征，選擇在此范圍內(nèi)的觸點。復(fù)查顱腦CT（0.625 mm，連續(xù)薄層掃描），并將顱腦CT和術(shù)前MRI 導(dǎo)入Lead-DBS 軟件中進行圖像處理融合，重建出雙側(cè)電極位置，觸點分布與STN核團之間的空間關(guān)系（圖2）。根據(jù)所選觸點的放電類型和融合出的立體圖像相互比對，結(jié)合患者的主要癥狀優(yōu)先選擇相應(yīng)的觸點進行程控。本實驗所有患者（STN核團MER信號長度＞4），根據(jù)術(shù)中MER特點和術(shù)后Lead-DBS 融合的立體圖像，震顫為主要癥狀患者選取偏上觸點，僵硬和步態(tài)不穩(wěn)患者優(yōu)先選擇偏下觸點；檢查所選電極觸點的阻抗，常規(guī)選擇單極模式，設(shè)置IPG為正極，所選擇觸點為負(fù)極，參數(shù)設(shè)置頻率130 Hz，寬度60 μs，刺激電壓從1.0 V開始，逐漸增加0.5 V，可控制癥狀不出現(xiàn)異動癥等不良反應(yīng)則選擇此觸點，觀察。如出現(xiàn)不良反應(yīng)優(yōu)先調(diào)整參數(shù)，再進行觸點的更換。

圖2 Lead-DBS多模態(tài)影像融合結(jié)果Figure 2 Lead-DBS multimodal image fusion results

1.5 療效評估術(shù)后評估均由蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科程控中心，2名經(jīng)驗豐富的程控醫(yī)師分別隨機程控評估。分別記錄2組首次開機時間、首次程控不良反應(yīng)次數(shù)、藥物“關(guān)”期情況下（停用藥物8～12 h）術(shù)前與術(shù)后PDQ-39評分改善率、UPDRS-Ⅲ評分改善率及半年內(nèi)門診程控次數(shù)。首次開機耗時是指術(shù)后第一次來院的患者接診至開機結(jié)束所用時間（不包含Lead-DBS 軟件融合時間）；不良反應(yīng)代表整個程控過程患者不適癥狀（異動、起步困難、步態(tài)障礙、言語含糊等）；PDQ-39 評分改善率，UPDRS-Ⅲ評分改善率參考：改善率=（術(shù)前量表評分-術(shù)后開機量表評分）/術(shù)前量表評分×100%（患者藥物關(guān)期的狀態(tài)下）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 軟件進行收集后數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 開機耗時實驗組開機時間較對照組縮短約37%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 實驗組和對照組相關(guān)指標(biāo)作比較 （±s）Table2 Comparison of relevant indicators between the experimental group and the control group （±s）

表2 實驗組和對照組相關(guān)指標(biāo)作比較 （±s）Table2 Comparison of relevant indicators between the experimental group and the control group （±s）

注：UPDRS-Ⅲ：統(tǒng)一帕金森病評定量表（3.0版）運動分；PDQ-39：帕金森病生活質(zhì)量問卷

觀察指標(biāo)首次開機時間（min）6個月內(nèi)門診程控次數(shù)首次程控不良反應(yīng)次數(shù)UPDRS-Ⅲ（分）改善率PDQ-39（分）改善率實驗組（n=40）86.05±7.05 2.20±0.85 0.90±0.50 55.00±10.29 47.60±14.58對照組（n=40）136.30±11.81 4.08±1.89 3.03±1.00 53.45±8.20 46.60±14.86檢驗值—22.97—8.12—12.04—0.75 0.30 P值0.01 0.31 0.00 0.07 0.99

2.2 不良反應(yīng)實驗組不良反應(yīng)次數(shù)較對照組減少約67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 UPDRS-Ⅲ改善率實驗組術(shù)后開機UPDRS-Ⅲ改善率優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.4 6 個月內(nèi)門診程控次數(shù)實驗組6 個月內(nèi)門診程控次數(shù)少于對照組，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.5 PDQ-39改善率實驗組術(shù)后開機PDQ-39改善率高于對照組，但2 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

3 討論

腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病主要是為控制患者的運動癥狀及減輕藥物帶來的不良反應(yīng)，以達到長期穩(wěn)定改善帕金森病患者生活質(zhì)量的目的［15］。而傳統(tǒng)的程控方法較為單一、機械化，在實際的程控過程中稍顯不足。本實驗采用術(shù)中MER 聯(lián)合術(shù)后Lead-DBS 多模態(tài)影像融合技術(shù)，結(jié)合患者癥狀針對性選擇開機觸點的方法，探索更加個性化治療方案的可行性。

帕金森病是一種老年性疾病，發(fā)病機制一直在不斷地探索中，主流研究認(rèn)為是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體多巴胺水平明顯降低以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體。另有部分學(xué)者認(rèn)為前額葉皮質(zhì)區(qū)和小腦一些神經(jīng)化學(xué)物（膽堿能、5-羥色胺能、谷氨酸能）也參與運動癥狀的發(fā)生［16-18］。目前治療帕金森病的藥物有多巴絲肼、苯海索、司來吉蘭等［19］，而藥物的長期使用會產(chǎn)生大量的不良反應(yīng)［20］。腦深部電刺激術(shù)是通過高頻腦深部電刺激抑制了神經(jīng)元活動，緩解患者運動癥狀，有效改善患者的生活質(zhì)量［20-21］。然而手術(shù)各環(huán)節(jié)非常復(fù)雜，尤其是手術(shù)電極準(zhǔn)確植入，是患者長期癥狀穩(wěn)定改善的保證［23］。STN核團是丘腦底部一較小的核團，也是治療帕金森病較為成熟的核團，約4 mm×7 mm×12 mm［24］，呈雙凸?fàn)睿c紅核大腦腳、黑質(zhì)、內(nèi)囊等重要結(jié)構(gòu)相連。術(shù)中核團的定位就顯得尤為關(guān)鍵，針道的偏離極易導(dǎo)致顱內(nèi)出血、電極植入過深等并發(fā)癥的出現(xiàn)［25］。隨著DBS手術(shù)技術(shù)的進步，由最初術(shù)中磁共振定位、紅核定位、AC-PC 線定位等方法［26-29］，演變至目前的SURGIPLAN 手術(shù)計劃系統(tǒng)定位、機器人定位及術(shù)中MER 定位的方法。手術(shù)計劃系統(tǒng)定位靶點及術(shù)中電生理測試核團的方法，大大提高了手術(shù)核團定位的準(zhǔn)確率。而術(shù)后良好的程控也是保證手術(shù)效果的關(guān)鍵一環(huán)［30，31］。傳統(tǒng)的程控費時費力，過程繁瑣，在實際的程控過程中很難讓患者滿意。高效的程控方式需要了解電極觸點與STN 核團之間的關(guān)系，改進后的程控方式大多單純通過CT、磁共振、影像融合技術(shù)、術(shù)中MER等方法進行電極觸點的描記，具有一定的局限性。

MER 可反應(yīng)細(xì)胞水平上的電生理信號，STN 震顫細(xì)胞可改善患者的震顫癥狀，緊張性放電活動和不規(guī)則放電活動，對患者緩解僵直和運動遲緩有明顯作用。研究表明STN電生理描記可以提高深部電極置入位置的精確性、可為術(shù)后程控提供更優(yōu)化的效果、也可用于術(shù)后精準(zhǔn)程控［32-34］。有研究應(yīng)用MER 指導(dǎo)術(shù)后取得了良好的程控效果，但通過此方法可推斷出最佳信號范圍而不能實際觀察到觸點STN 位置，稍有欠缺。而Lead-DBS 是一個專門針對行DBS 手術(shù)進行核團三維重建的軟件，術(shù)前MRI 嚴(yán)格按照AC-PC基準(zhǔn)線掃描，而術(shù)后薄層CT同樣以同一基準(zhǔn)面進行掃描，可以準(zhǔn)確的重建出三維立體STN核團及電極在核團中位置［35］。DBS術(shù)后頭顱CT掃描便捷且解剖定位準(zhǔn)確，但其軟組織分辨率不如MRI，無法構(gòu)建與STN 核團的三維空間關(guān)系，無法判斷電極尖端各個觸點與STN 的位置關(guān)系，而二者融合后既能重建電極又能重建核團。根據(jù)患者術(shù)中MER和Lead-DBS軟件融合的三維立體圖像，通過比對，可以直接的觀察STN 核團內(nèi)每個觸點所在的STN內(nèi)的實際的空間位置及每個觸點所對應(yīng)的典型的不同放電形式的細(xì)胞群，基于此，可以根據(jù)患者的主要癥狀優(yōu)先選擇觸點程控，更加高效、直接、安全，達到相對個體化治療的目的。

本研究選取的患者術(shù)前均經(jīng)過嚴(yán)格復(fù)雜的術(shù)前評估，在納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，所有患者均按照標(biāo)準(zhǔn)化流程拍攝視頻，通過視頻進行運動方面評估。根據(jù)中國帕金森病腦深部電刺激術(shù)專家共識中推薦的評估量表進行評估，焦慮、抑郁等精神方面由精神科進行專業(yè)評估，同時進行生活質(zhì)量、認(rèn)知評估。以此保證手術(shù)效果，為術(shù)前術(shù)后療效對比提供依據(jù)，為后期程控做好鋪墊。實驗所選擇的帕金森病患者同時有震顫、僵硬、行動遲緩運動癥狀，手術(shù)核團均選擇STN核團。實驗組患者術(shù)中MER聯(lián)合術(shù)后Lead-DBS 多模態(tài)影像融合技術(shù)，結(jié)合患者癥狀針對性選擇開機觸點進行程控；對照組患者根據(jù)DBS專家程控共識逐個觸點程控。本研究實驗組UP?DRS-Ⅲ評分改善率優(yōu)于對照組（實驗組改善率為55.00%，對 照 組 為53.50%，P＞0.05），實 驗 組PDQ-39 改善率高于對照組（實驗組改善率為47.60%，對照組為46.60%，P＞0.05），說明MER聯(lián)合Lead-DBS 指導(dǎo)帕金森病患者術(shù)后程控，在改善患者運動癥狀和提高生活質(zhì)量方面達到了傳統(tǒng)程控的效果，甚至優(yōu)于傳統(tǒng)程控效果。常規(guī)程控需要患者在藥物關(guān)期，進行逐個觸點的程控、參數(shù)調(diào)整、觸點更換、每次操作都需要等待上一次操作的洗脫期，中晚期患者常無法耐受長時間試測，易造成焦慮情緒。實驗組開機耗時明顯低于觀察組（實驗組首次開機平均耗時1.43 h，對照組為2.26 h，P＜0.05），實驗組節(jié)省了患者大量的時間，減少患者程控過程中的焦急情緒。常規(guī)程控易刺激非STN區(qū)域而出現(xiàn)不良反應(yīng)，如刺激內(nèi)囊出現(xiàn)肌肉的強直，刺激紅核導(dǎo)致視物不清。實驗組首次程控不良反應(yīng)次數(shù)較傳統(tǒng)組明顯減少（實驗組為1 次，對照組為3 次，P＜0.05），實驗組較對照組在術(shù)后首次程控過程中顯著改善了患者的直觀感受。實驗組半年內(nèi)門診程控次數(shù)較對照組減少（實驗組為2 次，對照組為4 次，P＞0.05），實驗組極大節(jié)約了患者的就醫(yī)成本。

MER不僅可以用于術(shù)中的電極植入準(zhǔn)確性的驗證，也可用于術(shù)后的程控，程控醫(yī)師需要了解術(shù)中電生理情況，而術(shù)中電生理的記錄極為復(fù)雜，同時易出現(xiàn)反復(fù)穿刺導(dǎo)致顱內(nèi)出血的情況［36］，需要術(shù)者及程控工程師有著豐富的電生理知識。Lead-DBS 可以重建出電極，觸點及STN核團的三維立體關(guān)系，計算出組織激活體積（volume of the tissue activated，VTA）輔助預(yù)測患者的預(yù)后，為程控治療提供更可靠的依據(jù)［37］。然而Lead-DBS軟件在融合過程中步驟較為繁瑣、融合時間較長、融合過程會出現(xiàn)誤差、需要反復(fù)配準(zhǔn)融合、造成時間精力的大量浪費。目前主要用于科研，此實驗是對臨床的一種探索延伸。本實驗研究選取數(shù)據(jù)較少，未做到多中心數(shù)據(jù)共享同時對于患者的非運動癥狀的改善情況未進行評估［38］，后期還需要進一步多中心協(xié)作，進一步全面評估患者開機后狀態(tài)。

傳統(tǒng)程控逐個觸點進行調(diào)試，會出現(xiàn)程控耗時過長、不良反應(yīng)次數(shù)增多，不利于患者的治療。未來程控趨勢，靶點選擇、觸點選擇及術(shù)后的參數(shù)選擇會逐漸趨向個體化，而術(shù)中MER 聯(lián)合術(shù)后Lead-DBS多模態(tài)影像融合技術(shù)，結(jié)合患者癥狀針對性選擇開機觸點的方法是一種更加個體化的治療方案，可作為未來程控新的嘗試。