扶正口服液聯合rhTPO治療含鉑雙藥方案化療后血小板減少癥的臨床觀察

伍靜 李為 劉華 王宇龍 鐘佳 薛培森

〔摘要〕 目的 觀察扶正口服液聯合重組人血小板生成素（recombinan human thrombopoietin， rhTPO）治療含鉑雙藥方案化療后血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia， CIT）的臨床療效。方法 將醫院收治的61例使用含鉑雙藥方案化療所致CIT患者隨機分為治療組（31例）和對照組（30例）。對照組患者皮下注射rhTPO，15 000 U，1次/d；治療組在對照組基礎上加用扶正口服液，50 mL/次，口服，每天3次；飯后服用，治療時間均為2周。對比2組的臨床療效，觀察2組治療前后血小板（platelet， PLT）計數情況、CIT分級情況、PLT回升例數、rhTPO使用時間、卡氏（Karnofsky， KPS）評分及中醫證候評分、不良反應。結果 治療后，治療組的有效率優于對照組（P＜0.05）；2組PLT計數均較治療前上升，且治療組高于對照組（P＜0.05）；2組CIT分級情況較治療前均減低（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05）；治療組PLT回升例數高于對照組（P＜0.05）；治療組使用rhTPO的天數少于對照組（P＜0.05）；2組的KPS評分與中醫證候評分均較治療前改善（P＜0.05），且治療組優于對照組（P＜0.05）。治療過程中，2組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 扶正口服液聯合rhTPO在改善CIT方面優于rhTPO單藥使用，兩者聯合能更有效地升高PLT計數，同時縮短rhTPO使用時間、改善患者生活質量。

〔關鍵詞〕 扶正口服液；化療后血小板減少癥；中醫藥；含鉑雙藥方案；骨髓抑制；鉑類

〔中圖分類號〕R285.5 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.04.010

Clinical observation of Fuzheng Oral Liquid combined with rhTPO in treating platinum-based doublet chemotherapy induced thrombocytopenia

WU Jing1， LI Wei1*， LIU Hua1， WANG Yulong2， ZHONG Jia2， XUE Peisen2

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To observe the clinical efficacy of Fuzheng Oral Liquid combined with recombinan human thrombopoietin （rhTPO） in treating chemotherapy induced thrombocytopenia （CIT） after platinum-based doublet chemotherapy. Methods A total of 61 patients with CIT induced by platinum-based doublet chemotherapy were randomly divided into treatment group （n=31） and control group （n=30）. The control group received subcutaneous injection of rhTPO （15 000 U， once a day）， while the treatment group received oral administration of Fuzheng Oral Liquid （50 mL） after meals 3 times per day combined with the subcutaneous injection of rhTPO （15 000 U） once per day. Both groups were treated for 2 weeks. The curative efficacy were compared between the two groups， and the platelet （PLT） count， CIT grades， number of platelet recovery cases， duration of rhTPO injection， Karnofsky （KPS）， and TCM pattern score， as well as the adverse reactions were observed in both groups before and after treatment. Results After treatment， the effective rate of treatment group was higher than that of control group （P<0.05）; the PLT count in both groups was higher than that before treatment and the increase in treatment group was higher than that in control group （P<0.05）; the CIT grades in both groups were lower （P<0.05）， and the decrease in treatment group was sharper than that in control group （P<0.05）; the number of platelet recovery cases in treatment group was higher than that of control group （P<0.05）; the duration of rhTPO injection in the treatment group was shorter than that in control group （P<0.05）; the scores of TCM pattern and KPS of two groups were both improved compared with those before treatment， and the improvement in the treatment group was better than that in the control group （P<0.05）. During the treatment， there was no statistical significance in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion Fuzheng Oral Liquid combined with rhTPO is superior to rhTPO monotherapy in curing CIT. Moreover， the combination of the two can more effectively increase PLT count， shorten the time to administer rhTPO， and improve the life quality of patients.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Fuzheng Oral Liquid; chemotherapy induced thrombocytopenia; Chinese medicine; platinum-based doublet chemotherapy; myelosuppression; platinum

化療是腫瘤治療方法中的經典手段，是腫瘤治療策略的基石，應用于各期實體瘤患者。骨髓抑制是化療不良反應中不容忽視的一類，而骨髓抑制最突出的表現是血小板（platelet， PLT）減少、中性粒細胞減少。一項美國的回顧性研究表明，腫瘤化療相關性血小板減少癥的發生率為9.7%[1]，化療后血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia， CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致外周血中PLT計數低于100×109/L[2]。CIT的存在增加了腫瘤患者的出血風險，影響化療足劑量、按療程進行，同時延長患者的住院時間、增加住院費用、降低患者生活質量，嚴重者甚至危及患者生命，增加死亡風險[3]。目前，CIT的主要治療藥物有重組人血小板生成素（recombinan human thrombopoietin， rhTPO）、重組人白細胞介素-11（recombinant human interleukin-11， rhIL-11）、艾曲波帕[4]、羅米司亭[5]等，嚴重者需輸注PLT，以上治療手段在改善CIT方面起到了關鍵作用，但仍存在價格昂貴、不良反應較多等缺點。中醫藥治療CIT具有便利、可及的優勢，且療效可觀[6]。其中，健脾補腎是最常用的中醫治法之一[7]，本課題組使用具有健脾補腎、益氣養血功效的扶正口服液聯合rhTPO干預含鉑雙藥方案化療后CIT，取得較好療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取2021年6月至2022年6月于湖南中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科住院的使用含鉑雙藥方案化療的實體瘤患者65例，根據隨機數字表法分為治療組33例（扶正口服液+rhTPO）、對照組32例（rhTPO）。治療組未按療程服用中藥剔除2例；對照組因自身原因要求停止化療方案剔除1例，因自行服用其他中藥剔除1例。共完成61例，其中治療組31例，對照組30例。治療組與對照組年齡、性別、化療方案、腫瘤分期等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究通過湖南中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審查（批準號：HN-LL-LW-2021-026），所有患者均已自愿簽署知情同意書。

1.2 ?診斷標準

（1）實體瘤診斷標準：有病理學或細胞學依據診斷為惡性腫瘤；（2）CIT診斷標準與分級標準：參照《中國腫瘤化療相關性血小板減少癥專家診療共識》（2019版）[2]。

1.3 ?納入標準

（1）年齡18～80歲；（2）卡氏（Karnofsky， KPS）評分≥60分；（3）肝腎功能、電解質正常；（4）符合上述診斷標準，且CIT分級為2級及以上；（5）可經口進食，對本研究相關藥物無過敏者；（6）自愿參加本項研究，簽署知情同意書。

1.4 ?排除標準

（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）同時服用其他中藥；（3）同時參加其他臨床研究者；（4）研究前2周或正在使用其他影響PLT的藥物；（5）合并其他引起PLT減少的疾病；（6）實體瘤骨髓浸潤；（7）血液系統腫瘤；（8）合并使用放療、靶向治療或免疫治療；（9）具有其他rhTPO使用禁忌證。

1.5 ?剔除標準

（1）未按規定或療程用藥；（2）研究期間合并使用其他可能影響本試驗療效觀察的藥物；（3）研究期間出現嚴重不良反應或并發癥，或身體狀況差，無法繼續進行臨床試驗者；（4）研究期間要求退出臨床試驗者。

1.6 ?治療方法

1.6.1 ?對照組 ?當PLT計數＜75×109/L時，予以rhTPO（商品名：特比澳；生產廠家：沈陽三生制藥有限責任公司；國藥準字：S2005004，批號：202005032，規格：每瓶15 000 U/mL）。給藥方法：15 000 U/次，1次/d，皮下注射，治療時間2周，PLT恢復至計數75×109/L以上或較前上升50×109/L時停用。若患者存在與CIT高度相關的活動性出血或PLT計數＜20×109/L時，予以輸注PLT；治療過程中出現白細胞Ⅱ度及以上減少、中度及以上貧血時，依據相關指南予以相應處理；根據患者具體病情，酌情予以護胃止嘔、營養支持等其他對癥治療。

1.6.2 ?治療組 ?西醫治療與對照組相同，在西醫治療的基礎上，予以扶正口服液（成分：西洋參、黃芪、何首烏、熟地黃、枸杞子、白術、麥冬、女貞子、雞血藤、當歸、山茱萸、大棗、甘草；湘藥制字：Z20080456，批號：20210519，規格：250 mL/瓶）治療，給藥方法：50 mL/次，口服，3次/d，飯后服用，連續服用14 d。

1.7 ?觀察指標

1.7.1 ?療效評價指標 ?（1）PLT計數變化情況。受試者每日復查血常規，觀察并比較兩組受試者治療前及治療第3天、第7天、第10天、第14天PLT計數變化情況。（2）CIT分級情況[2]。0級：PLT計數正常；1級：PLT計數為75×109～100×109/L；2級：PLT計數為50×109～74×109/L；3級：PLT計數為25×109～49×109/L；4級：PLT計數為＜25×109/L。（3）PLT回升效果評定[8]。顯效為經治療，外周血PLT≥100×109/L；有效為外周血PLT≥75×109/L，或與原水平相比，PLT升高至少50×109/L；無效為達不到上述標準。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（4）PLT回升至75×109/L、100×109/L的例數及rhTPO使用天數。

1.7.2 ?生活質量評價指標 ?（1）KPS評分：根據患者體力狀況，參照人體功能狀態評分表[9]，計分0～100分，比較2組受試者治療前后KPS評分；（2）中醫證候評分：參照《中藥新藥臨床指導原則》（2002版）[10]中醫證候評分標準，主要評估神疲乏力、面色無華、食少納差、夜寐欠佳、腰膝酸軟等癥狀，比較2組受試者治療前后中醫證候評分情況。

1.7.3 ?不良反應評價指標 ?觀察治療期間患者有無發熱、頭痛、肌肉酸痛、乏力等情況，比較2組不良反應發生率。

1.8 ?統計學方法

統計學方法采用SPSS 23.0統計軟件進行檢驗分析；計量資料以“ｘ±s”表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗；組間比較，符合正態分布及方差齊性者，采用獨立樣本t檢驗，否則選用非參數檢驗。計數資料選用卡方檢驗；等級資料選用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ?2組臨床療效評價指標比較

2.1.1 ?2組治療前后PLT計數變化情況 ?治療前，2組PLT計數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。與治療前比較，治療第3天、第7天、第10天及治療后2組PLT計數均上升（P＜0.05）；治療第7天、第10天及治療后，治療組PLT計數高于對照組（P＜0.05）。治療前，2組CIT分級情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組CIT分級均降低（P＜0.05），且治療組CIT分級低于對照組（P＜0.05）。詳見表2—3。

2.1.2 ?2組PLT回升效果評定比較 ?治療后，治療組有效率為93.55%，對照組有效率為83.33%，治療組優于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

2.1.3 ?2組PLT回升的例數與rhTPO使用時間比較

治療后，2組PLT恢復至≥75×109/L的例數差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，治療組恢復至≥100×109/L的例數高于對照組（P＜0.05），使用rhTPO的天數少于對照組（P＜0.05）。詳見表5。

2.2 ?2組生活質量評價指標比較

2.2.1 ?2組治療前后KPS評分比較 ?治療前，2組KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組KPS評分均較治療前升高（P＜0.05），且治療組高于對照組（P＜0.05）。詳見表6。

2.2.2 ?2組治療前后中醫證候評分比較 ?治療前，2組中醫證候評分差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組中醫證候評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組低于對照組（P＜0.05）。詳見表7。

2.3 ?不良反應

2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表8。

3 討論

CIT是化療最常見的血液系統不良反應，是影響化療能否足量、準時、按計劃進行的重要因素。其中，常引起CIT的化療藥物有吉西他濱、蒽環類、鉑類、紫杉類等，鉑類藥物是臨床最常使用的化療藥物，含鉑雙藥方案是經典化療方案，臨床中廣泛應用于肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、胰腺癌等多種實體瘤，而含鉑雙藥方案化療后引起的CIT不容忽視。rhIL-11、rhTPO是目前中國抗癌協會推薦的CIT治療藥物，前者主要的不良反應有發熱、水腫、心力衰竭，而后者則可導致發熱、乏力、頭痛、頭暈、血壓升高等，同時有增加血栓形成的風險。其他藥物如羅米司亭、艾曲波帕價格昂貴，尚未得到普及。PLT輸注作為有效的治療手段，其缺點是維持時間短，往往需要反復輸注，長期輸注有產生PLT抗體從而導致輸注無效的風險。

CIT屬于中醫學“虛勞”“血證”范疇，最常用的中醫治法是健脾補腎、益氣養血，同時可酌情使用活血祛瘀生新之法[11-12]。脾胃為氣血生化之源，腎主骨生髓，脾虛氣血生化乏源，腎虛無以生髓，血不能化，脾腎在氣血生化中具有重要作用。因此，治療CIT當首推健脾補腎法。CIT往往引起皮膚黏膜出血、鼻衄等出血表現，中醫學認為離經之血是為瘀血，因而，也往往采用活血祛瘀生新的治法。多項臨床研究表明，健脾補腎法干預CIT能夠起到較好的臨床療效[13-15]。扶正口服液中黃芪、當歸、白術同用，何首烏、熟地黃、枸杞子、女貞子、雞血藤共參，具有脾腎同補、氣血雙益之功效。既往臨床研究證實，扶正口服液在改善癌癥惡病質、減輕化療相關不良反應等多個方面發揮較好的作用[16-18]。

現代藥理學研究表明，扶正口服液中的多種中藥能夠起到升高PLT的作用。劉俊秋[19]通過應用環磷酰胺干預小鼠來模擬臨床化療，結果顯示環磷酰胺降低了小鼠血細胞包括PLT水平，給予黃芪治療后，小鼠PLT顯著回升（P＜0.05）；徐昊等[20]也報道，黃芪和當歸的主要成分可以改善骨髓抑制小鼠的造血功能，提升PLT水平；另一項研究表明，黃芪的成分黃芪多糖能夠提升骨髓抑制小鼠的造血干細胞增殖率[21]；張浩等[22]的動物實驗研究結果表明，雞血藤提取物可以提升環磷酰胺所致的化學性血虛模型小鼠的PLT水平；王珊珊[23]通過實驗證實，雞血藤提取物可以改善骨髓抑制小鼠的造血功能，提升其紅細胞、PLT的水平，實驗結果同時表明這種活性可能是通過NF-κB信號通路和MEK/Erk信號通路來實現的；也有研究表明，熟地黃能夠改善動物的造血功能，提升外周PLT計數[24]。

本研究結果表明扶正口服液聯合rhTPO治療CIT，能夠提升有效率，提升PLT計數，改善CIT分級。同時，扶正口服液的使用能夠縮短rhTPO的使用時間，并改善患者的KPS評分及中醫證候評分，具有較好的臨床療效。此外，治療組與對照組的不良反應發生率相當，說明兩者聯用安全性較好。

綜上所述，扶正口服液聯合rhTPO治療CIT療效優于rhTPO單藥治療，隨著腫瘤治療手段的更新，靶向治療、免疫治療相關的PLT減少也引起了臨床醫師的注意，扶正口服液能否改善靶向治療、免疫治療、放療等引起的PLT減少以及造血功能障礙，可成為繼續研究的課題，同時，也可著眼于扶正口服液改善CIT的機制研究，此為后續研究之展望。

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〔收稿日期〕2022-09-14

〔基金項目〕湖南省自然科學基金項目（2021JJ30523）；湖南省中醫腫瘤臨床醫學研究中心（2021SK4023）。

〔第一作者〕伍 ?靜，女，碩士，主治醫師，研究方向：中西醫結合防治腫瘤。

〔通信作者〕*李 ?為，女，碩士，副主任醫師，E-mail：117445964@qq.com。