經顱直流電刺激技術在慢性腰痛康復中的應用進展

時 間，萬芮含，王亞飛，3，4，公 晨，3，4，王于領，3，4*

1 中山大學附屬第六醫院，廣東 廣州 510655；

2 福建中醫藥大學康復醫學院，福建 福州 350122；

3 廣東省康復醫學臨床醫學研究中心，廣東 廣州 510655；

4 廣州市黃埔區中六生物醫學創新研究院，廣東 廣州 510655

腰痛（low back pain，LBP）被定義為發生在肋緣以下和臀部褶皺以上的疼痛，是臨床上最常見的疾病之一［1］，成年人終身患病率高達84%［2］。盡管LBP是非致命疾病，但會顯著影響傷殘壽命損失年（years lived with disability，YLD），目前已是我國YLD 負擔的第二大原因。流行病學調查顯示，LBP 患病率隨年齡增長呈線性增長，女性患病率和YLD 高于男性，在重體力勞動者及久坐或久站職業人群中最為高發［3-4］。近2/3 的LBP 患者在初次發病后繼續發展為持續至少12周的慢性腰痛（chronic low back pain，CLBP）［5］。隨著老齡化趨勢的不斷加劇，CLBP 已成為導致殘疾發生的主要原因［6］，影響了約20%～25% 65 歲以上老年人群［7］，給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。由于缺乏長期療效，且存在嚴重的不良反應，當前指南并不推薦將藥物和手術作為CLBP 的首選治療方式［8］，進一步為CLBP 患者探明安全有效的非藥物療法已逐漸成為學界關注的熱點問題。

既往研究發現，CLBP 患者的大腦多個神經網絡存在結構和功能的異常，通過中樞刺激的方式，直接調節與疼痛處理相關的腦區可能是潛在有效的方法［9-10］。經顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）是近年來新興的非侵入性腦刺激技術，因其特有的優勢和在慢性疾病治療中的巨大潛力而廣受歡迎。目前，tDCS 已被應用于疼痛康復領域，但在CLBP 中尚處于探索階段，仍需在治療參數、效應機制和協同治療等多個方面進行系統梳理。現對近年來tDCS技術在CLBP中的研究進行綜述，并對未來探索方向提出展望，以期能夠為臨床應用和研究提供參考。

1 tDCS技術簡介

tDCS設備通過放置于頭皮上的至少2個表面電極傳遞帶正電荷或負電荷的直流電來調節大腦皮層的興奮性，電流通過頭皮和顱骨作用于大腦皮質，激活神經細胞，調節大腦皮層的活動狀態［11］。陽極刺激誘導神經元去極化，增加皮質興奮性和自發的神經放電，而陰極刺激則相反。

除傳統tDCS 外，新型tDCS 刺激模式也逐漸出現，如高精度經顱直流電刺激（high-definition transcranial direct current stimulation，HD-tDCS）。HDtDCS 通過特定的電極排列方式，即其中一個為目標電極（陽/陰極），周圍放置一組4個極性相反的等距電極，來增強目標靶點電流刺激的聚焦性，以達到更有針對性地調節局部大腦皮質活動［12］。慢性疼痛所引起的腦區異常變化并非孤立存在，每個腦區在疼痛處理的過程中也并不是單獨響應。RUFFINI等［13］提出了一種基于靜息態功能連接網絡的多焦點經顱直流電刺激模式（multifocal transcranial direct current stimulation，MtDCS），同時靶向刺激整個區域皮質網絡。與傳統tDCS 模式相比，MtDCS 可更加顯著增加目標靶點的皮質興奮性［14］。GREGORET 等［15］發現，MtDCS 刺激模式干預靜息狀態運動網絡可能是治療慢性疼痛的潛在有效方式，尤其是在運動皮質興奮性降低和下行疼痛調節系統異常的患者中。上述幾種刺激模式均在疼痛相關研究中有所應用，且療效已得到一定證實。

2 tDCS在CLBP中的臨床應用

tDCS 的治療效果與刺激參數（靶點、強度、頻率等）密切相關。當前應用于CLBP 的研究中，刺激極性、強度和時長等參數基本趨于一致，多選擇2 mA的陽極刺激，20 min/次。參數的差異主要集中在刺激頻率和靶點2 個方面。此外，部分研究還探討了與外周療法協同干預的療效。

2.1 刺激頻率

2.1.1 單次刺激 多項Meta 分析結果顯示，單次tDCS 刺激對改善CLBP 患者的疼痛程度可能具有短期療效［16-17］。JIANG 等［18］招募60 例CLBP 患者，對左側初級運動皮層（primary motor cortex，M1）進行20 min、2 mA 的單次陽極刺激。結果發現，與偽刺激組相比，真刺激組受試者疼痛強度明顯降低，大部分患者顯示出達到最小臨床意義差值的疼痛緩解（數字疼痛評分降低≥2分）。SCHABRUN 等［19］將單次陽極tDCS 刺激與外周電刺激技術（peripheral electrical stimulation，PES）聯合運用于CLBP 患者，觀察到與偽刺激組相比，無論是單獨還是與PES 聯用，真刺激組均可有效減輕疼痛。但LUEDTKE等［20］的研究發現了不同的結果，他們同樣選擇左側M1 區為靶點，運用1 mA 的單次陽極刺激15 min，評估患者對于實驗性誘發疼痛的影響。結果顯示，單次tDCS刺激并不會顯著改變CLBP患者的實驗性疼痛感知強度。這可能和使用的刺激參數有關。盡管這一參數（1 mA，15 min，單次刺激）是tDCS 在實驗性誘發疼痛研究中最常用的模式［21］，但多用于健康受試者，刺激強度和時間可能不足以影響CLBP患者已發生改變的腦區結構和功能連接。綜上所述，單次tDCS治療CLBP顯示出一定療效，但研究數量有限，且即時效應的探究并不能反映長期效應的存在。此外，部分研究存在局限性，如未評估受試者的盲法質量等，這可能會造成研究結果產生正向偏移，更有利于真刺激組。

2.1.2 重復刺激 目前醫學界大部分研究選擇了重復刺激的方式，但療效并不顯著。MCPHEE 和GRAVEN-NIELSEN［22］進行連續3 d、20 min/次、強度2 mA 的HD-tDCS 刺激內側前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）。結果顯示，與偽刺激組相比，真刺激組在改善CLBP 患者疼痛強度、心理癥狀及條件性疼痛調節（conditioned pain modulation，CPM）等多項結果方面差異無統計學意義，推測可能和該研究樣本特征有關，研究中受試者的基線疼痛程度和CPM 受損程度較輕，遠低于有就診需求的CLBP 患者。正常的CPM 效率反映出mPFC-導水管周圍灰質（periaqueductal gray，PAG）通路的激活，額外的陽極刺激可能會產生抑制性穩態反應，對CPM產生負面影響［23］。而CPM 嚴重受損的患者則反映出上述通路興奮性的降低，這可能會受益于陽極刺激所產生的興奮作用。因此，CLBP 患者基線CPM水平可能是預測tDCS 療效的潛在因素。O'CONNELL 等［24］對CLBP 患者進行了20 min/次、5 次/周、持續3 周的左側M1 區陽極tDCS 刺激。結果顯示，與偽刺激組相比，真刺激并未顯著改善受試者疼痛、殘疾、抑郁和焦慮程度。但也有部分研究發現了積極的結果，MARIANO 等［25］對21名CLBP患者左背側前扣帶回皮質（dorsal anterior cingulate cortex，dACC）進行了20 min/次、5 次/周、連續2 周的2 mA恒定電流刺激或偽刺激，結果并未觀察到真刺激治療后疼痛程度有顯著降低。但在6 周隨訪時，與偽刺激組相比，真刺激組受試者的殘疾程度、疼痛干擾和抑郁癥狀評分顯著降低。CORTI 等［26］首次發現，以左側背外側前額葉皮質區（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）為靶點進行重復陽極tDCS 刺激（20 min/次，2 次/周，持續4 周），可調節CLBP 患者的運動皮層興奮性，并減輕患者疼痛和殘疾程度。這可能是由于DLPFC 與PAG 和運動皮層之間的相互連接而產生效應，但該研究樣本量較小，結果應當被謹慎解釋。

以上研究表明，單獨應用重復多次tDCS刺激進行治療并不能顯著改善CLBP 患者的疼痛癥狀和殘疾程度。這可能與缺乏長期隨訪有關，tDCS 產生的效應隨著時間的推移而累積，需要數周才能完全顯現，而大部分研究未進行長期隨訪。此外，考慮到CLBP 疾病復雜性，樣本間同質性不佳也可能是產生上述結果的潛在原因。未來研究應考慮嚴格控制受試者之間差異，開展大樣本、長隨訪的高質量臨床研究，以明確更適合tDCS治療的CLBP群體。

2.2 刺激靶點

M1 區作為指南推薦tDCS 治療慢性疼痛的靶點［27］，仍被大部分CLBP 研究沿用，但療效并不顯著。作為一種中樞調控技術，tDCS 通過調節大腦皮質活動來產生效應。KNOTKOVA 等［28］研究表明tDCS 可通過增加M1 區的皮質興奮性，進而影響丘腦的疼痛相關神經網絡來調節疼痛。然而最新研究發現了不同的結果，陽極tDCS 刺激對CLBP 患者M1區皮質興奮性并無顯著影響，位于該靶點的傳統刺激方案可能不適用于這一疾病人群［29］。由于缺乏顯著療效，《拉丁美洲和加勒比地區關于非侵入性中樞神經系統神經調控治療慢性疼痛的專家共識》［30］明確指出不推薦使用M1 區的陽極tDCS 刺激作為CLBP的治療方式（A級建議），探明有效的刺激靶點已成為康復學界迫切需要解決的問題。

CLBP 不僅表現為軀體疼痛，其疼痛感受更是一種高度主觀評價的慢性疼痛感知，被認為是一種復雜的多維度主觀體驗，并會導致認知、心理狀態異常化。前額葉皮層通過下行疼痛抑制系統和認知-注意機制，在疼痛調節中起關鍵作用。研究發現，CLBP 患者mPFC 與默認模式網絡（default mode network，DMN）以及其他腦網絡的功能連接異常與疼痛持續時間和嚴重程度有關［31］。mPFC 可能是CLBP 患者DMN 與感覺運動、中央執行腦網絡相互連接的重要樞紐。此外，CLBP 患者DLPFC 和ACC腦區激活減弱，且表現出對疼痛反應的降低，進而導致的下行疼痛抑制系統功能紊亂可能成為LBP慢性化的重要原因。當前已有研究將前額葉皮質作為刺激靶點在CLBP 患者中進行了初步探索。MCPHEE 和GRAVEN-NIELSEN［22］選擇mPFC 為靶點，探究tDCS 干預CLBP 的療效。盡管整體療效并未顯示出積極的結果，但亞組分析發現，位于該靶點的刺激在治療具有下行疼痛抑制系統障礙的CLBP人群中具有很大潛力。MARIANO 等［25］在6周隨訪時發現，以dACC 為靶點的tDCS 治療可顯著改善CLBP 患者的殘疾程度和疼痛相關的情感癥狀。CORTI 等［26］通過對左側DLPFC 的重復陽極tDCS 刺激，發現CLBP 患者的運動皮層興奮性、疼痛及殘疾程度均有顯著改變。因此，未來研究應重點關注前額葉皮層，進一步明確tDCS治療CLBP的有效參數。

2.3 協同治療

除作為單一療法外，部分研究重點討論了tDCS與外周干預協同治療CLBP 的療效，如運動療法或PES 技術。JAFARZADEH 等［32］將tDCS 與姿勢訓練進行聯合干預，所有受試者均接受相同的訓練方案，在姿勢訓練的基礎上進行左側M1 區、20 min/次、3次/周、持續2周的陽極刺激和偽刺激。結果發現，在姿勢訓練中加入陽極刺激，可顯著增強CLBP 患者姿勢穩定性、平衡性，降低疼痛強度。STRAUDI等［33］將tDCS 與團體運動治療相結合，招募35 名CLBP 患者，隨機分配至真刺激組和偽刺激組。真刺激組受試者接受5 次M1 區、20 min/次的2 mA 陽極刺激，所有受試者均在刺激后接受10次團體運動治療。發現與偽刺激組相比，真刺激組受試者疼痛程度顯著降低。冷波［34］招募74 名CLBP 患者，在8周集體運動療法開始前，對真/偽刺激組受試者左側M1 區分別給予持續5 d、每次20 min 的2 mA 真/偽tDCS 刺激。結果發現，與偽刺激組相比，真刺激可顯著提高CLBP 患者集體運動鍛煉效果，改善疼痛殘疾以及心理癥狀。

tDCS 聯合外周電刺激研究方面，SCHABRUN等［19］發現，單次陽極tDCS干預聯合PES可更顯著增加CLBP 患者的壓痛閾值和腰椎屈曲無痛活動范圍。任英杰等［35］將tDCS 與經皮神經電刺激聯合應用于CLBP 中，發現聯合治療組在改善CLBP 患者疼痛強度和功能障礙方面均顯著優于單獨治療。然而，部分聯合治療的研究并未發現積極的結果。LUEDTKE等［36］探索了tDCS聯合認知行為管理對CLBP患者的療效，135 名CLBP 患者被隨機分配至聯合組和對照組。受試者在認知行為管理前接受連續5 d應用于左側M1 區的陽極（強度2 mA，20 min/次）或偽刺激。結果顯示，與對照組相比，聯合治療組在改善CLBP 患者的疼痛強度和殘疾水平方面差異無統計學意義，這可能與協同治療方式之間所影響的腦區不一致有關。上述研究中，選擇認知行為療法以及所涉及的皮質區域與tDCS 靶向刺激的腦區（M1 區）并不一致，缺乏空間相關性。此外，考慮到總治療時長超過80 h，該研究可能存在天花板效應。

綜上所述，協同治療相較于單獨tDCS 干預在CLBP 中更有效。作用于外周系統的刺激產生“自下而上”的效應，反饋給中樞神經系統后，大腦發出信號，增強核心穩定肌的活性。tDCS 則“自上而下”作用于目標大腦皮質，調節疼痛神經網絡，形成閉環康復模式。目前大多數治療方案僅針對單一因素進行干預，而鑒于CLBP 疾病的復雜性，外周與中樞調控的結合可能是未來研究關注的焦點。

3 tDCS治療CLBP的潛在機制

腦網絡機制紊亂被認為是LBP 慢性化的原因之一［37］。研究發現，CLBP 患者的疼痛調節系統存在異常［38］。與健康受試者相比，CLBP 患者PAG 中心疼痛調制網絡的功能連接差異［39］。功能性磁共振成像研究顯示，CLBP 患者部分區域腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）存在異常，在受到疼痛刺激時PAG 區域rCBF 的增加顯著低于健康人群［40］。此外，突觸微環境的紊亂也是CLBP 發生的潛在機制之一。THAPA 等［41］研究發現，CLBP 患者M1 區突觸內穩態可塑性受損，這潛在解釋了這類患者突觸可塑性失調和癥狀持續存在的原因。

3.1 調節疼痛相關信號通路

tDCS 可通過一定強度的直流電刺激來調節與疼痛處理相關的中樞神經活動。陽極刺激引起神經細胞膜去極化，增加皮層興奮性，陰極刺激則相反。此外，tDCS 的神經生理效應并不局限于電極下的區域，還可以改變未受刺激腦區的結構和腦區間的功能連接［42］。由于疼痛處理的神經通路較為復雜，涉及較遠的大腦區域，因此這種效應尤為重要。MEEKER 等［43］研究發現，對健康人左側M1 區使用強度1 mA、持續20 min 的單次陽極tDCS 刺激，可減少繼發的痛覺過敏，增加左側mPFC、右側尾狀核和腦橋核的活動，降低由于疼痛刺激引起的左側中央前回的活動，這些區域在疼痛的處理過程中均起著重要作用。

3.2 調節突觸微環境

tDCS 還可通過與多種神經遞質的相互作用，調節突觸微環境。它可以通過改變N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）或γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的活性來調節突觸可塑性，誘導臨床效應的產生。研究發現，NMDA 受體激動劑D-環絲氨酸可使tDCS 對M1區興奮性的影響延長，而在使用GABA 受體激動劑勞拉西泮后，也可觀察到tDCS后續效應的增強和延長［44］。此外，腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）作為神經可塑性的驅動力，是慢性疼痛人群治療后可塑性改變的重要基礎，其具有的抗傷害性感受和抗炎活性，使BDNF 可能成為CLBP 新的治療靶向［45］。SUCHTING 等［46］研究發現，tDCS 可通過降低BDNF 水平來減輕疼痛。相關動物研究同樣顯示，tDCS 可通過調節BDNF 水平變化來增強突觸可塑性［47-48］。

3.3 調節腦血流量

tDCS 可引起rCBF 的變化，且刺激極性的差異對rCBF 具有不同的影響［49］。ZHENG 等［50］研究發現，陰極和陽極刺激均可引起目標區域rCBF 的增加，但陽極刺激引起的變化幅度約是陰極刺激的3倍。陽極刺激終止后，rCBF恢復到基線水平；陰極刺激結束后，rCBF 降至低于基線水平并持續下降。此外，相關動物研究發現，對大鼠大腦皮層進行陰極tDCS刺激，同樣可引起大鼠腦局部血流量下降［51］。

綜上所述，針對CLBP 的異常中樞變化，tDCS 的治療效應可能涉及對疼痛信號通路的調節、突觸可塑性及腦血流量的影響3個方面。未來研究應更多結合腦成像技術，觀察神經影像學以及神經電生理指標的變化，進一步探索tDCS 治療CLBP 的中樞效應機制。

4 tDCS技術治療CLBP的安全性

tDCS 目前被認為是一種安全的非侵入性腦調控技術，尚未發現嚴重不良反應。相關研究報告的不良反應主要包括輕微皮膚發紅、輕微頭痛、刺痛、瘙癢、情緒變化、注意力無法集中等，刺激結束后24 h內即可恢復［18，24，32-33］。

5 未來展望

目前tDCS在CLBP康復中的應用仍處于初步探索階段，該領域許多科學問題值得被進一步探討：① 刺激參數中的有效靶點及模式尚不明確。推測前額葉區可能是未來潛在的治療靶點之一。MtDCS刺激模式可能是治療下行疼痛調節系統異常CLBP患者可供選擇的有效刺激方式。② 在協同治療方面，考慮到不同外周干預以及序貫效應對結果的影響［52］，對于tDCS 在CLBP 治療中可與哪些外周調控技術產生疊加療效，以及閉環調控的交互機制，仍需進一步研究。③ 在受試人群方面，建議未來研究將研究對象進一步分層細化，減少被試間的異質性因素，如年齡、性別、下行疼痛調節系統異常程度等，以明確更適合tDCS治療的CLBP群體。

6 小 結

tDCS 作為一種非侵入性腦刺激技術，通過調節患者異常的腦區結構和功能，為CLBP 的康復提供了新的思路。從鎮痛效果來看，單次刺激或聯合外周干預協同治療CLBP 似乎具有一定的療效，但單獨應用tDCS 進行重復刺激的效果并不理想。在效應機制方面，tDCS 治療CLBP 可能通過對疼痛相關神經信號通路、局部區域腦血流量和神經突觸可塑性的調節來產生作用。基于目前的研究，不能否認tDCS 在CLBP 中的作用，但其能否進一步成為CLBP的有效干預方式還需更多、更全面的循證醫學證據來支持。未來應考慮進行高質量、多中心、大樣本、長期隨訪的臨床研究，從多個維度進一步明確tDCS應用于CLBP 的療效以及最佳刺激方案。