白細胞介素-6、C反應蛋白、降鈣素原對急性白血病合并感染患兒預后的預測價值

卜凡丹，王剛，張嫻，張晗

南陽市中心醫院兒童血液腫瘤科，河南 南陽 473000

兒童急性白血病是兒童血液腫瘤科最常見的血液系統惡性腫瘤，隨著臨床診療技術的發展，急性白血病的確診率逐年升高[1]。兒童急性白血病常見的臨床癥狀包括貧血、出血、發熱、實質臟器浸潤等，該病的發病因素至今仍未明確，多認為與遺傳易感性、病毒感染等多種因素有關[2]。化療會導致急性白血病患兒抵抗力下降，易合并多種感染。研究發現，合并感染的急性白血病患兒病情進展快，病情危重，死亡風險較高[3]。因此，盡早診斷、評估急性白血病合并感染患兒的病情，有利于對患兒實施個體化治療，改善預后。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C 反應蛋白（C-reaction protein，CRP）及降鈣素原（procalcitonin，PCT）均是臨床常用于預測感染性疾病患者預后的重要指標[4]，但三者在急性白血病合并感染患兒中聯合檢測價值的研究較少。本研究探討IL-6、CRP 及PCT 聯合檢測在急性白血病合并感染患兒病情和預后評估中的作用，旨在為急性白血病合并感染患兒的臨床診療提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年1月南陽市中心醫院收治的急性白血病患兒的病歷資料。納入標準：①經臨床表現、血常規、骨髓穿刺等確診為兒童急性白血病[5]；②入院后按相關診療方案進行化療；③年齡≤15 歲。排除標準：①既往1 個月內服用過影響激素水平的藥物，或接受過相關治療；②合并心、肝、腎等器官和系統嚴重疾病或惡性腫瘤；③隨訪資料、病歷資料缺失。根據納入和排除標準，本研究共納入168 例急性白血病患兒，其中合并感染108 例，未合并感染60 例，分別作為感染組和對照組。感染組中，男49 例，女59 例；年齡5～14 歲，平均（7.52±2.14）歲。對照組中，男27 例，女33 例；年齡6～15 歲，平均（7.49±2.11）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患兒家屬均知情同意。

1.2 檢測方法

感染組患兒在出現發熱或咳嗽2 天內抽取空腹靜脈血5 ml，對照組患兒于化療結束當日清晨抽取空腹靜脈血5 ml，抗凝、離心處理后分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測IL-6 水平，散射免疫比濁法檢測CRP 水平，免疫熒光法檢測降PCT 水平。IL-6﹥60 pg/ml、CRP﹥73 mg/L、PCT﹥10.6 ng/L 分別判定為水平異常升高。

1.3 觀察指標和評價標準

①比較兩組患兒炎性因子水平，包括IL-6、CRP 及PCT。②以電話或門診復查的方式對108例急性白血病合并感染患兒隨訪24 個月，隨訪截止時間為2020年1月，將隨訪期間無復發或無死亡等不良事件發生判定為預后良好，隨訪期間發生死亡、復發判定為預后不良，比較不同預后情況急性白血病合并感染患兒的炎性因子水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），分析IL-6、CRP 及PCT單獨及聯合檢測對急性白血病合并感染患兒預后的預測價值。急性白血病合并感染患兒預后的影響因素采用Cox 回歸分析。以P﹤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染組和對照組患兒血清炎性因子水平的比較

感染組患兒血清IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表1）

表1 感染組和對照組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

表1 感染組和對照組患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

組別感染組（n=108）對照組（n=60）t值P值IL-6（pg/ml）68.74±10.25 2.63±0.58 49.849<0.01 CRP（mg/L）77.48±12.95 4.20±1.27 43.658<0.01 PCT（ng/L）11.24±2.70 0.11±0.03 31.888<0.01

2.2 不同預后情況急性白血病合并感染患兒血清炎性因子水平的比較

隨訪結束，預后良好74 例，預后不良34 例。預后不良急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于預后良好患兒，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。（表2）

表2 不同預后急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

表2 不同預后急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP及PCT水平的比較（）

預后預后良好（n=74）預后不良（n=34）t值P值IL-6（pg/ml）57.65±6.89 92.88±17.56 16.066<0.01 CRP（mg/L）69.26±8.14 95.37±23.42 9.059<0.01 PCT（ng/L）9.15±2.11 15.79±3.98 12.680<0.01

2.3 IL-6、CRP、PCT 單獨及聯合檢測對急性白血病合并感染患兒預后的預測價值

IL-6、CRP、PCT 聯合檢測預測急性白血病合并感染患兒預后的AUC 為0.960（95%CI：0.921～0.999），此時的靈敏度、特異度分別為0.965、0.954，均高于各指標單獨檢測。（表3、圖1）

圖1 IL-6、CRP、PCT單獨及聯合檢測預測急性白血病合并感染患兒預后的ROC曲線

表3 IL-6、CRP、PCT 單獨及聯合檢測對急性白血病合并感染患兒預后的預測價值

2.4 急性白血病合并感染患兒預后不良的影響因素分析

單因素分析結果顯示，年齡、性別均可能與急性白血病合并感染患兒的預后無關（P﹥0.05）；白細胞計數、抗菌藥物使用情況、外周中心靜脈導管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）置管情況、粒細胞減少時間、黏膜炎情況、IL-6 水平、CRP 水平、PCT 水平均可能與急性白血病合并感染患兒的預后有關（P﹤0.05）。多因素分析結果顯示，白細胞計數﹥10×109/L、未及時應用抗菌藥物、置入PICC、粒細胞減少時間﹥1 周、發生黏膜炎、IL-6 水平異常升高、CRP 水平異常升高、PCT 水平異常升高均是急性白血病合并感染患兒預后不良的獨立危險因素（P﹤0.05）。（表4）

表4 急性白血病合并感染患兒預后不良影響因素的Cox 回歸分析

3 討論

因中性粒細胞滅菌及吞噬功能異常、化療藥物的不良反應，急性白血病患兒的免疫功能低下，極易發生各種并發癥，感染是最常見的并發癥之一[6-7]。因感染早期癥狀不明顯，醫護人員不易察覺，會導致感染加劇，促使病情惡化。由此可見，盡快發現急性白血病患兒的感染情況，及時評估感染程度及化療效果，及時調整治療方案，對改善患兒的預后、延長生存時間有重要意義。近年來有學者發現，在急性白血病患兒感染的發生、發展的過程中，有較多的生化指標發揮著重要的調控作用[8]。

IL-6 是一種典型的多功能細胞因子，具有廣泛的生物學效應，可調節機體多種細胞的生長和分化，參與免疫調節、造血、急性期反應等多種生理過程，并在神經、內分泌等系統中發揮重要作用[9-10]。研究發現，IL-6 的表達與多種感染性疾病的發生密切相關[11-12]。IL-6 是最有利的分化誘導因子之一，相關研究顯示，IL-6 可誘導M1 型巨噬細胞凋亡，促使白血病細胞向粒細胞或巨噬細胞方向轉化，促進細胞增殖[13-14]。既往文獻報道，若機體出現損傷、感染、炎癥反應時，血清CRP 水平會急劇上升，其對感染性疾病的診斷效能已得到臨床廣泛認可。PCT 為監測細菌感染的標志物，在各種感染性疾病中均有所表達。本研究對兩組患兒IL-6、CRP、PCT 水平進行檢測，結果發現，感染組患兒IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于對照組，與任峰和姜俊秋[15]的結果相符。表明三者在急性白血病患兒感染的發生過程中發揮關鍵作用，與患兒的預后密切相關。

本研究結果顯示，預后不良急性白血病合并感染患兒血清IL-6、CRP 及PCT 水平均明顯高于預后良好患兒，差異均有統計學意義（P﹤0.01）。表明IL-6、CRP、PCT 水平與急性白血病合并感染患兒的預后密切相關。本研究通過多因素Cox 回歸分析結果顯示，白細胞計數﹥10×109/L、未及時應用抗菌藥物、置入PICC、粒細胞減少時間﹥1 周、發生黏膜炎、IL-6 水平異常升高、CRP 水平異常升高、PCT 水平異常升高均是急性白血病合并感染患兒預后不良的獨立危險因素（P﹤0.05）。提示導致急性白血病患兒感染的因素較多，臨床需針對上述危險因素及時采取針對性干預措施，以改善急性白血病合并感染患兒的預后。本研究ROC 曲線顯示，IL-6、CRP、PCT 聯合檢測預測急性白血病合并感染患兒預后的AUC 為0.960（95%CI：0.921～0.999），此時的靈敏度、特異度分別為0.965、0.954，均高于各指標單獨檢測。表明三項指標聯合檢測對急性白血病合并感染患兒的預后有較高的預測價值。

綜上所述，IL-6、CRP、PCT 水平在急性白血病合并感染患兒中水平較高，三者聯合檢測對急性白血病合并感染患兒的預后有較高的預測價值。