血清GRP78、PHB1在急性ST段抬高型心肌梗死患者病情評估、預(yù)后預(yù)測方面的臨床價值研究

聶明,王淑,劉婭菲,陳芬,劉建敏

(1.安陽市人民醫(yī)院 心臟重癥監(jiān)護(hù)室,河南 安陽 455000; 2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科,湖北 武漢 430022)

急性心肌梗死是由冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死,該疾病具有較高致死率[1]。據(jù)統(tǒng)計我國目前心肌梗死患者數(shù)約占心腦血管疾病總數(shù)的0.86%[2]。隨著社會發(fā)展,人們生活方式改變,許多慢性心血管疾病成為心肌梗死發(fā)病的隱患,心肌梗死的發(fā)病年齡覆蓋率增加[3]。急性心肌梗死發(fā)病迅速,病情進(jìn)展快,患者往往因就醫(yī)不及時而死亡,嚴(yán)重威脅患者生命安全。相關(guān)研究表明,葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)與心肌梗死[4]、頸動脈粥樣硬化[5]密切相關(guān),GRP78過表達(dá)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣化,誘導(dǎo)心血管疾病發(fā)生[6]。抗增殖蛋白1(Prohibitin 1,PHB1)是一種維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的蛋白。研究[7]發(fā)現(xiàn),PHB1過表達(dá)能夠抑制肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。本研究探討血清GRP78、PHB1對急性ST段抬高型心肌梗死患者病情評估、預(yù)后預(yù)測的價值,為臨床快速判斷患者病情危重程度和預(yù)測患者預(yù)后提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究通過安陽市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)后進(jìn)行。選取2015年9月至2019年9月在安陽市人民醫(yī)院接受治療的188例急性ST段抬高型心肌梗死患者作為研究組,年齡48～76歲,平均(59.46±6.26)歲,患者符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),即具有典型的缺血性胸痛表現(xiàn),胸痛持續(xù)時間>30 min,心電圖顯示特異性動態(tài)變化,心肌壞死標(biāo)志物呈現(xiàn)動態(tài)變化。選取同期160例穩(wěn)定型心絞痛患者作為對照組,年齡50～78歲,平均(60.37±5.22)歲,符合《內(nèi)科學(xué)(第9版)》中穩(wěn)定型心絞痛相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 符合疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);(2) 發(fā)病前1個月未服用過強(qiáng)心類藥物;(3) 發(fā)病至入院時間少于24 h;(4) 臨床資料完整,患者家屬簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 合并其他類型心臟疾病;(2) 既往溶栓治療和心臟手術(shù)史;(3) 合并惡性腫瘤及嚴(yán)重感染;(4) 自身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病;(5) 肝臟、腎臟功能障礙;(6) 發(fā)病前重大創(chuàng)傷事件(如交通事故、喪親);(7) 不能自主配合治療及臨床資料不全者。

1.2 分組及全球急性冠狀動脈事件注冊(global registry of acute coronary events,GRACE)風(fēng)險評分方法

GRACE風(fēng)險評分[9]:根據(jù)急性ST段抬高型心肌梗死患者入院年齡、心率、收縮壓、血清肌酐水平、Killip分級、ST段改變、心肌損傷標(biāo)志物水平升高、就診時有無心臟驟停等8個變量計算,累計各項得分對應(yīng)相應(yīng)風(fēng)險等級。1～108分為低危組(79例),109～140分為中危組(72例),>140分為高危組(37例)。

急性ST段抬高型心肌梗死患者出院后進(jìn)行6個月短期隨訪,根據(jù)患者預(yù)后情況進(jìn)行分組,若患者出現(xiàn)非致命性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡、再次血運(yùn)重建、猝死現(xiàn)象歸入預(yù)后不良組(72例),其他歸入預(yù)后良好組(116例)。

1.3 研究方法

1.3.1 血清GRP78、PHB1水平檢測 采集兩組患者入院時外周靜脈血3 ml,以3 000 r·min-1離心10 min,吸取上清液,-20 ℃保存待測。通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清GRP78、PHB1的表達(dá)水平,操作步驟按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.3.2 臨床資料采集 入院時采集患者性別、年齡、心率、糖尿病史、高血壓史、家族史、吸煙史、飲酒史、梗死部位等信息,記錄彩色多普勒超聲診斷儀檢查的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)。通過全自動生化分析儀檢測患者血清高密度脂蛋白膽固醇(high density lippoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lippoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、腦利鈉肽(brain natfiurefic peptide,BNP)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN),計算腎小球濾過率估計值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究組與對照組臨床資料比較

兩組性別、年齡、心率、糖尿病史、高血壓史、家族史、吸煙史、飲酒史、HDL-C、TG、TC之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);兩組LDL-C、LVEF、eGFR、BNP、GRP78、PHB1水平比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 研究組與對照組臨床資料比較

2.2 血清GRP78、PHB1表達(dá)水平與患者病情危重程度的關(guān)系

不同病情危重程度急性ST段抬高型心肌梗死患者血清GRP78、PHB1表達(dá)水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);隨著病情加重,血清GRP7表達(dá)水平逐漸升高(P<0.05),血清PHB1表達(dá)水平逐漸降低(P<0.05)。見表2。

表2 血清GRP78、PHB1表達(dá)水平與患者病情危重程度的關(guān)系

2.3 ROC曲線分析血清GRP78、PHB1對高危患者的評估價值

ROC曲線分析顯示,GRP78評估高危患者的AUC為0.712,敏感度為67.57%,特異度為75.50%;PHB1評估的AUC為0.698,敏感度為59.46%,特異度為73.51%;二者聯(lián)合評估的AUC為0.796,敏感度為64.86%,特異度為80.13%。二者聯(lián)合評估高危急性ST段抬高型心肌梗死的效能明顯高于指標(biāo)單獨(dú)評估(Z二者聯(lián)合-GRP78=2.038,P=0.042;Z二者聯(lián)合-PHB1=2.283,P=0.022)。見表3、圖1。

表3 血清GRP78、PHB1對高危急性ST段抬高型心肌梗死的評估價值

圖1 血清GRP78、PHB1評估高危急性ST段抬高型心肌梗死的ROC曲線

2.4 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較

與預(yù)后良好組比較,預(yù)后不良組高血壓史、吸煙史占比較高(P<0.05),LVEF、HDL-C、eGFR、PHB1降低(P<0.05),LDL-C、TG、cTnI、GRP78顯著升高(P<0.05)。預(yù)后不良組高風(fēng)險者占比>中風(fēng)險者占比>低風(fēng)險者占比,與預(yù)后良好相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料比較

2.5 影響急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

以急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后情況(賦值:預(yù)后良好=0,預(yù)后不良=1)作為因變量,上述差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)高血壓史(賦值:無=0,有=1)、吸煙史(賦值:無=0,有=1)、LVEF(連續(xù)變量)、HDL-C(連續(xù)變量)、eGFR(連續(xù)變量)、LDL-C(連續(xù)變量)、TG(連續(xù)變量)、cTnI(連續(xù)變量)、BNP(連續(xù)變量)、GRP78(連續(xù)變量)、PHB1(連續(xù)變量)作為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,吸煙史、LVEF、LDL-C、eGFR、BNP、GRP78、PHB1是急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 影響急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的多因素Logistic回歸分析

2.6 ROC曲線分析血清GRP78、PHB1對急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的預(yù)測價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示,GRP78預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的AUC為0.738,敏感度為70.83%,特異度為76.72%,截斷值1.51 ng·ml-1;PHB1預(yù)測的AUC為0.758,敏感度為62.50%,特異度為81.03%,截斷值124.58 pg·ml-1;二者聯(lián)合的AUC為0.837,敏感度為80.56%,特異度為74.14%。二者聯(lián)合預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的效能優(yōu)于單指標(biāo)獨(dú)立預(yù)測(Z二者聯(lián)合-GRP78=3.376,P=0.002;Z二者聯(lián)合-PHB1=2.277,P=0.023)。見表6、圖2。

表6 血清GRP78、PHB1對急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖2 血清GRP78、PHB1預(yù)測急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的ROC曲線

3 討 論

急性心肌梗死是多發(fā)于老年人群的一種急性缺血性心臟病,發(fā)病速度快,致殘致死率高。隨著社會老齡化問題加重、年輕人生活方式改變等因素影響,急性心肌梗死的發(fā)病率呈不斷升高趨勢[10],且初始發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化[11]。近年來隨著醫(yī)療水平的提升,急性心肌梗死患者死亡率有所下降,但若不能及時判斷患者病情,給予有效治療,則存在較高預(yù)后不良風(fēng)險。因此,本研究選取與動脈粥樣硬化以及氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切的蛋白因子,分析二者在急性ST段抬高型心肌梗死患者血清中的表達(dá)以及對病情評估、預(yù)后預(yù)測的價值,旨在為臨床診斷和改善預(yù)后提供參考。

GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志蛋白[12],參與心肌細(xì)胞調(diào)亡過程,使用GRP78抑制劑能夠較好緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激損傷,提高心肌細(xì)胞活性[13]。錢徐萍等[14]通過小鼠實(shí)驗發(fā)現(xiàn),心肌缺血或梗死時,心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量活性氧,誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)GRP78表達(dá)。相關(guān)研究[15-16]表明,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),GRP78表達(dá)水平明顯降低,心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞毒性降低,大鼠心功能改善。本研究結(jié)果顯示,急性ST段抬高型心肌梗死患者血清GRP78表達(dá)水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛患者,且表達(dá)水平隨患者病情加重而升高(P<0.05)。預(yù)后不良患者血清GRP78表達(dá)水平顯著高于預(yù)后良好患者(P<0.05)。回歸分析結(jié)果顯示,GRP78是急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的影響因素(P<0.05),與劉晨等[17]研究結(jié)果一致。Deng等[4]大鼠模型試驗結(jié)果同樣顯示,通過抑制心肌梗死時的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,可降低GRP78表達(dá)水平,抑制細(xì)胞凋亡,促進(jìn)新生血管再生,減輕心肌損傷。以上研究提示在急性心肌梗死時,患者心肌細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激,誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生,GRP78表達(dá)水平升高,GRP78表達(dá)與患者病情危重程度關(guān)系密切,GRP78異常高表達(dá)預(yù)示患者預(yù)后不良。

PHB是一類具有抗增殖作用的多功能蛋白。研究[18-19]發(fā)現(xiàn),PHB表達(dá)與心血管疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。張杰等[20]研究表明,在腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷中,PHB表達(dá)水平降低,而上調(diào)PHB表達(dá)能夠減輕心肌損傷,改善心功能。相關(guān)研究[21]表明,在膿毒血癥中,過表達(dá)PHB1可增強(qiáng)抗氧化、抗炎作用,保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的毒性。本研究結(jié)果顯示,急性ST段抬高型心肌梗死患者血清PHB1表達(dá)水平降低,預(yù)后不良患者血清PHB1表達(dá)水平低于預(yù)后良好患者。回歸分析結(jié)果顯示,PHB1是急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的影響因素(P<0.05)。提示PHB1低表達(dá)或是急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)生的一個促進(jìn)因素,患者血清PHB1低表達(dá)預(yù)示預(yù)后不良。聯(lián)合血清GRP78、PHB1評估高危急性ST段抬高型心肌梗死患者以及預(yù)后不良均具有較高效能,優(yōu)于單指標(biāo)獨(dú)立檢測(P<0.05),具有臨床評估患者病情進(jìn)展及預(yù)測預(yù)后的參考價值。

綜上所述,血清GRP78、PHB1在急性ST段抬高型心肌梗死患者中異常表達(dá),二者聯(lián)合對評估患者病情以及預(yù)測預(yù)后均具有較好效能,有一定臨床應(yīng)用潛力。然而本研究仍存在樣本量少、樣本分布集中等局限性,需要進(jìn)一步深入探究結(jié)果可靠性。