胰源性糖尿病的診療現(xiàn)狀及最新進展

謝金金 曹裕 葉鋆 廖專

海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,上海 200433

【提要】 繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的糖尿病被稱為胰源性糖尿病或3c型糖尿病。與1、2型糖尿病相比,胰源性糖尿病的發(fā)病機制復雜、并發(fā)癥相關研究較少、診斷和治療尚無統(tǒng)一標準,導致胰源性糖尿病患者血糖控制不佳、預后較差。本文總結歸納近年來關于胰源性糖尿病流行病學、病因?qū)W、診斷標準、臨床特點、并發(fā)癥及治療管理的相關文獻,以期為胰源性糖尿病的臨床診療提供一定的理論依據(jù)。

胰腺由96.0%～99.0%的外分泌組織和1.0%～4.0%的內(nèi)分泌組織構成,兼顧外分泌和內(nèi)分泌兩種功能。由于胰腺內(nèi)、外分泌細胞間的解剖位置及生理功能聯(lián)系密切,所以胰腺外分泌疾病常會繼發(fā)糖尿病,國際上稱此類糖尿病為胰源性糖尿病或3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)[1]。事實上,很多胰腺彌散性損傷都可能造成T3cDM,如急慢性胰腺炎、胰腺導管腺癌、胰腺創(chuàng)傷、血色素沉著病、囊性纖維化以及胰腺手術等[1]。相比1型(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM),人們對T3cDM并不熟知。早在1997年美國糖尿病協(xié)會就將胰源性糖尿病歸類為Ⅲ型c類(Ⅲc)糖尿病,但直到2021年才正式將胰源性糖尿病稱為T3cDM,并收錄至其分類指南中[1]。隨著全球糖尿病發(fā)病人數(shù)的不斷增加,T3cDM的相關研究工作也亟待開展以支持其在臨床診療方面的應用。本文主要闡述T3cDM的診療現(xiàn)狀及相關進展,并為T3cDM的研究提供方向。

一、T3cDM的患病率

目前,尚無權威的組織或機構明確T3cDM的全球患病率。德國一項納入1 868例糖尿病患者的研究表明,有9.2%的患者是T3cDM,其中40.1%的T3cDM被誤診為T2DM[2]。另一項英國的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)[3],在納入的31 789例糖尿病患者中約有559例被診斷為T3cDM,其中87.8%的T3cDM最初被誤診為T2DM。上述兩項研究由于回顧性研究的局限性,以及采用不同診斷標準納入T3cDM患者,使得統(tǒng)計結果有所差異,極高的誤診率也表明臨床實踐中的T3cDM患病率被嚴重低估。目前普遍認為慢性胰腺炎是T3cDM的最主要病因,Zhu等[4]在一項薈萃分析中納入了15項研究計算出慢性胰腺炎后新發(fā)糖尿病(post-chronic pancreatitis diabetes mellitus,PPDM-C)的共患率約為30.0%。以前大多數(shù)T3cDM的患病率是在慢性胰腺炎的背景下計算的,現(xiàn)有學者認為,由于急性胰腺炎的全球患病率高于慢性胰腺炎,繼發(fā)于急性胰腺炎的糖尿病(post-acute pancreatitis diabetes mellitus, PPDM-A)可能是T3cDM最常見的類型,Das等[5]納入24項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)PPDM-A累積發(fā)生率高達37.0%。可見T3cDM病因復雜,繼發(fā)于不同病因的T3cDM患病率差異較大,綜合不同研究數(shù)據(jù)所得出的結果可能與實際有所偏差,在全球范圍內(nèi)估算T3cDM的總體患病率仍需要大規(guī)模人群的研究數(shù)據(jù)支持。

二、T3cDM的診斷標準

目前尚無統(tǒng)一的T3cDM診斷標準,但國際上普遍認同的是Ewald和Bretzel[6]于2013年提出的關于T3cDM診斷標準的建議,除糖尿病相關診斷外,還包括3項主要標準和4項次要標準。其中3項主要標準為胰腺外分泌功能不全,影像學提示胰腺異常,無T1DM相關自身免疫指標,需全部滿足;4項次要標準為β細胞功能受損,無顯著的胰島素抵抗,腸促胰島素如胰高血糖素樣肽1(glucagon-like protein 1,GLP-1)、葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)、胰多肽(panoreatic polypeptide,PP)等分泌障礙,血清脂溶性維生素A、D、E、K水平降低。

診斷T3cDM的關鍵在于以糖尿病診斷為基礎,明確其是否繼發(fā)于胰腺疾病,同時又需與其他類型的糖尿病相鑒別。T3cDM的明顯特征是伴有胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency,PEI),目前臨床上普遍使用糞便彈性蛋白酶-1、血清胰蛋白酶等間接檢測方法來協(xié)助診斷PEI。胰腺外分泌疾病與糖尿病相互影響,有研究報道在糖尿病患者中PEI的發(fā)生率約為52.4%[7],但在實際工作中即使有上述的檢測方法也難以判斷糖尿病與PEI之間的因果關系。在臨床上,根據(jù)是否具有T1DM相關自身免疫指標較易排除T1DM,但慢性胰腺炎合并T2DM與T3cDM臨床表現(xiàn)相似,且T3cDM的發(fā)病機制尚未完全闡明,因此二者的鑒別相對困難。臨床試驗中常以糖尿病發(fā)生的時間點為招募標準,如在第1次診斷胰腺炎后至少90 d確診的糖尿病為T3cDM[8];在確診慢性胰腺炎前2年內(nèi)或者確診慢性胰腺炎后發(fā)生的糖尿病為PPDM-C[9];在確診糖尿病前3個月～4年內(nèi)有胰腺炎病史的為T3cDM[10]等。在臨床實踐中應該定期檢查胰腺疾病患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖,篩查患者是否發(fā)展為糖尿病。最近有研究顯示血液中的脂聯(lián)素與白介素-1Rα對鑒別T2DM與T3cDM具有重要意義[11],但這一結果需要更多的證據(jù)支持。鑒于目前仍缺乏特異性指標與T2DM進行鑒別,未來需進一步了解T3cDM的發(fā)病機制來制定全面的診斷標準。

三、發(fā)病機制

通常認為T3cDM是胰腺廣泛纖維化和胰島萎縮的結果,胰腺炎、胰腺癌、遺傳性血色素沉著病、胰腺囊性纖維化以及胰腺切除等胰腺疾病遷延進展,先后破壞β細胞、PP細胞和α細胞[12],導致胰島素分泌不足和胰島素抵抗等病理生理改變,引起胰島內(nèi)分泌功能紊亂,最終導致糖尿病的發(fā)生。

1．胰島素分泌不足:胰腺炎長期存在的炎癥刺激使細胞內(nèi)炎癥因子濃度上升,直接抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌或間接激活胰腺星狀細胞,后者引起機械擠壓造成β細胞凋亡導致胰島素分泌減少[13]。Mezza等[14]認為切除>50.0%的胰腺組織與糖尿病的發(fā)生密切相關,胰腺手術后胰島細胞體積減少,β細胞分泌胰島素不足,導致術后高血糖的發(fā)生。不同的胰腺手術方式導致術后糖尿病的發(fā)病率差異較大,近端、遠端及中央胰腺切除后T3cDM的發(fā)生率分別為16.0%、21.0%和9.0%[15]。既往的研究表明胰腺癌中腎上腺髓質(zhì)素的過度表達增加了腫瘤的侵襲性,導致β細胞功能下降從而影響胰島素分泌[16]。有學者認為PEI影響食物消化吸收,使GIP和GLP-1的產(chǎn)生減少,從而減少對β細胞分泌胰島素的刺激。

2．胰島素抵抗:有研究者提出胰多肽缺乏是胰腺炎患者發(fā)生肝胰島素抵抗的關鍵環(huán)節(jié)[17],給予胰多肽制劑后肝胰島素抵抗可以被逆轉,而在胰腺疾病中外周胰島素敏感性的高低仍需要進一步研究確定。Sah等[18]認為胰腺癌的副腫瘤效應可以導致胰島素抵抗,同時他們還指出在繼發(fā)于胰腺癌的3c型糖尿病(pancreatic cancer-associated diabetes mellitus, PCDM)中鈣離子結合蛋白S-100A8的N基末端可能是潛在的致胰島素抵抗因子。

3．其他發(fā)病機制:T3cDM的遺傳學機制尚不明確,也一直是目前國內(nèi)外研究的重點。中國的學者通過橫斷面分析發(fā)現(xiàn)PRSS1外顯子區(qū)域突變與PPDM-C有關[19]。吸煙、飲酒、肥胖、家族史、年齡、性別等都是糖尿病發(fā)生和發(fā)展的危險因素[20]。

四、臨床特征

T3cDM具有糖尿病和原發(fā)胰腺疾病的共同臨床表現(xiàn)。相較于其他類型的糖尿病,T3cDM表現(xiàn)為脆性糖尿病,即血糖水平波動大,頻繁發(fā)生低血糖?？赡艿臋C制是大量胰島細胞被破壞,外周胰島素敏感性升高,且缺乏適當濃度的胰高血糖素升高血糖。T3cDM的另一臨床特征為PEI,患有PEI的T3cDM患者常表現(xiàn)為脂肪瀉、腹脹、胃排空不良等胃腸道癥狀,同時伴有血清脂溶性維生素濃度下降。尤其是當缺乏維生素D時容易并發(fā)骨質(zhì)疏松甚至有骨折的風險[21],并且糖尿病血糖控制不良也被認為與維生素D缺乏相關。

五、并發(fā)癥

國際上普遍認為T3cDM糖尿病的并發(fā)癥發(fā)生率與T1DM和T2DM相當,但2019年新西蘭的一項隊列研究發(fā)現(xiàn),繼發(fā)于胰腺炎的糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus, PPDM)患者較T2DM患者住院率和全因死亡率更高[22],及時診斷、評估和治療T3cDM及其并發(fā)癥有助于改善患者的預后。T3cDM并發(fā)癥的發(fā)生率與血糖控制和糖尿病病程長短相關,其常見的并發(fā)癥包括急性代謝并發(fā)癥(低血糖、糖尿病酮癥酸中毒),糖尿病大血管損害(糖尿病心腦血管損害、外周動脈病變),糖尿病微血管損害(糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)損傷),糖尿病相關身心疾病以及腫瘤等。盡管目前全球范圍內(nèi)糖尿病及其并發(fā)癥的防治成效顯著,但仍缺乏一些大樣本研究以針對性地探索T3cDM并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率等數(shù)據(jù)。

1．急性代謝并發(fā)癥:T3cDM不易發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒,推測與胰腺疾病破壞胰島細胞導致胰高血糖素產(chǎn)生減少相關。但T3cDM患者低血糖的發(fā)病風險為9.1%[23],多種因素如胰高血糖素缺乏、糖原儲存不足、胰島素的使用以及持續(xù)飲酒等,均可以誘發(fā)T3cDM相關的低血糖。日本的一項隊列研究數(shù)據(jù)表明40.9%的新發(fā)糖尿病的慢性胰腺炎患者存在持續(xù)飲酒,且治療后持續(xù)飲酒的患者低血糖發(fā)生率較高[24]。

2．糖尿病靶器官損害:糖尿病大血管并發(fā)癥即心腦血管并發(fā)癥被認為是糖尿病死亡的主要原因,但在T3cDM中大血管并發(fā)癥的發(fā)生率相對較低。有研究報道,慢性胰腺炎合并糖尿病是心腦血管疾病的重要危險因素[25],T3cDM患者急性冠脈綜合征、頸動脈斑塊、外周動脈損害的發(fā)生率分別為10.4%、25.0%、26.0%[26-27]。糖尿病微小血管損害在病程遷延的患者中十分常見,T3cDM患者糖尿病腎病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率分別為29.0%和37.0%[28],在疾病的終末期,尿毒癥、失明將嚴重降低T3cDM患者的生活質(zhì)量。

3．癌變:癌癥成為了PPDM的第二大死亡原因。胰腺炎和長期存在的糖尿病都被認為是胰腺癌發(fā)生的重要危險因素[29],2020年新西蘭的一項頭對頭研究表明PPDM比單純的T2DM患胰腺癌風險更高(HR=2.2),胰腺癌在PPDM和T2DM中的發(fā)病率分別為3.1%和2.3%[8]。同時,新發(fā)的糖尿病被認為是胰腺癌的早期篩查標準,約1.0%的50歲以上胰腺癌患者在確診前3年內(nèi)有新發(fā)的糖尿病。但T2DM的患病率遠遠超過T3cDM,篩查T3cDM相關的胰腺癌尤為困難。Sharma等[30]提出糖尿病聯(lián)合體重指標模型可用于預測胰腺癌風險。胰腺疾病和糖尿病發(fā)生的先后順序?qū)σ认侔┌l(fā)生和發(fā)展程度的影響可能是未來T3cDM研究的重點。

六、治療策略

T3cDM的并發(fā)癥嚴重影響到患者的心理健康、預后甚至威脅到患者的生命,因此對尚未發(fā)生并發(fā)癥的T3cDM患者進行治療干預和生活指導是十分必要的。

1．健康管理:與其他類型的糖尿病一樣,T3cDM患者控制血糖的基本策略是在發(fā)現(xiàn)空腹血糖受損即疾病早期時就開始進行生活方式管理,監(jiān)測空腹血糖和糖化血紅蛋白、戒煙戒酒、控制體重、飲食結構調(diào)整等。指導胰腺疾病患者定期監(jiān)測空腹血糖和糖化血紅蛋白,其中任何一項異常都需行糖耐量試驗進一步評估;吸煙和酒精一樣不僅加速T3cDM的發(fā)展,還可能增加T3cDM患者低血糖的風險,所以對T3cDM患者進行戒煙、戒酒的宣教也是健康指導的一項重要任務[31];糖尿病指南中提出T2DM患者減重大于體重的5.0%有利于改善血糖[32],這也可能適用于胰腺脂肪沉積的T3cDM人群;伴有PEI的T3cDM患者易伴發(fā)營養(yǎng)不良和維生素D缺乏引起的骨質(zhì)疏松,可行少食多餐、低碳水化合物飲食、正常脂肪攝入、胰酶代替療法(pancreatic enzyme replacement therapy,PERT)和微量元素補充等治療;調(diào)整飲食結構的同時可以采用晨間飲食模式,即在早晨6點至下午15點的8小時中進食,并在一天其余時間內(nèi)禁食。相關研究表明晨間飲食有利于改善胰島素敏感性,降低空腹血糖[33],有益于糖尿病患者的血糖控制。

2．藥物治療:T3cDM尚無規(guī)范的降糖藥物治療策略,目前僅有專家經(jīng)驗性指導用藥。一項新西蘭的回顧性隊列研究結果顯示,口服二甲雙胍的PPDM患者病死率顯著低于未使用抗糖藥物的患者[8]。因此,目前二甲雙胍是T3cDM的一線推薦用藥。由于T3cDM是進展性疾病,長期單藥維持血糖控制效果可能不理想。研究表明,隨著時間推移,T3cDM患者糖化血紅蛋白水平顯著高于T2DM[3],因此可以在二甲雙胍的基礎上繼續(xù)添加降糖藥物,但缺乏高質(zhì)量證據(jù)證明不同降糖策略在T3cDM中的安全性和有效性[34]。胰島素作為重要的降糖藥物常用于糖尿病的短期強化治療,與T2DM相比,胰島素在T3cDM病程中被需要使用的時間更早,且劑量更大[10]。但另一項研究表明,長期使用胰島素患者的低血糖風險增加,且長期生存獲益并無顯著改變[8],對于PPDM-A患者,若長期使用胰島素其進展為復發(fā)性急性胰腺炎和慢性胰腺炎的風險也有所增加[35]。此外,其他降糖藥物如GLP-1激動劑和DPP-4抑制劑,因其潛在的致胰腺炎和胰腺癌的風險[36],應該避免在PPDM-C患者中使用。但同時考慮到,GLP-1類似物和SGLT2抑制劑對動脈粥樣硬化具有保護作用,T3cDM患者并發(fā)心血管疾病時是否可以行GLP-1類似物和SGLT2抑制劑治療還需大量臨床數(shù)據(jù)研判。

綜上所述,T3cDM是胰腺疾病常見的并發(fā)癥,對于有高危因素的胰腺病患者,應持續(xù)監(jiān)測血糖并及時進行干預和治療。T3cDM作為胰腺疾病并發(fā)癥的診療難題,目前仍需要臨床醫(yī)師在不斷的實踐中制定統(tǒng)一的診斷標準,探索優(yōu)效的治療方式,對有高危因素的胰腺病患者進行全面的健康管理,以緩解糖尿病患病率持續(xù)上升的壓力。

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