肌肉無力可能是一種免疫病，注意危象助你早治“重”肌

專家介紹

張寶榮 浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科主任，浙江大學求是特聘教授，主任醫師，博士研究生導師。國際運動障礙學會亞太分會理事，中華醫學會神經病學分會常務委員、帕金森病及運動障礙學組副組長，浙江省醫學會神經病學分會主任委員。主攻方向為帕金森病診斷和治療、老年性癡呆早期診斷、亨廷頓舞蹈病的診治及分子機制研究、神經遺傳病遺傳咨詢及基因檢測。

門診時間：周一、周三、周五全天

許勇峰 浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科副主任醫師。浙江省醫學會內科學分會委員。主要致力于神經免疫性疾病機制及治療等方面的研究。

俗話說，人老腿先老，但有些人年齡不大，卻越來越感覺有氣無力，連抬手、睜眼、說話、吃飯都十分吃力，逐漸發展為上下樓梯費力，甚至呼吸都累。常常被誤以為體質虛弱，等到病情加重，到醫院檢查，才知道原來是患了一種自身免疫病——重癥肌無力。

重癥肌無力的病根不是肌肉衰減，而是免疫

人類肌肉能夠根據大腦的指揮，進行我們希望的活動，是大腦通過神經把指令信號傳遞給肌肉才得以實現。神經和肌肉，靠一種叫乙酰膽堿的化學物質進行工作“接頭”，神經末梢釋放乙酰膽堿，肌肉上有信號接收器——乙酰膽堿受體，兩者一結合，肌肉就“明白”了工作要求。

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）患者，體內免疫系統出現故障，產生一種抗體，專門攻擊肌肉上的信號接收器——乙酰膽堿受體，導致肌肉無法感知神經的指令，從而無法啟動運動，表現出來就是肌肉“不聽話”“萎靡不振”。

由此可見，重癥肌無力并不是老年人因為身體衰弱、運動不足導致的肌肉力量不足，而是一種自身免疫疾病，各個年齡階段均可發病，30歲和50歲左右呈現發病雙高峰。目前，我國重癥肌無力的發病率約為0.68/10萬，女性發病率略高，本病好發于20—40歲女性以及40—60歲男性。

從睜眼無力到呼吸肌衰竭，不痛不癢更需要警惕

重癥肌無力通常由局部起病，逐漸累及全身。絕大多數患者從眼睛起病，部分患者從咽喉部起病，極少數患者從四肢起病。多數患者自發病開始會從局部慢慢發展為全身性肌無力。如開始時感到睜眼無力，慢慢出現吞咽無力，咬合無力，再后來出現四肢乏力……少部分患者不向全身發展。

重癥肌無力病程發展是一個過程，從幾個月到幾年不等，因人而異，約80%的患者會在2年之內累及全身。重癥肌無力病程發展在前2—3年內較快，此后病情進展速度變慢。據統計，約有15%的患者僅累及眼肌，約85%的患者會累及全身。

重癥肌無力沒有感覺癥狀，簡單說除了感到沒力氣外就是不痛不癢。這種疾病可能突然發病，所涉及的肌無力程度在個體間也差異很大，可能不能立即被識別并確診。且由于癥狀時輕時重、時好時壞，易被忽視，建議出現以下癥狀時，應及時就醫：

1.眼外肌受累（超過一半的重癥肌無力患者，最初癥狀和體征涉及眼部問題）：單側或雙側眼瞼下垂，視力模糊、復視、斜視，眼球運動受限等。由于眼外肌無力，看電視、閱讀或開車時，尤其是在明亮的環境下，眼部癥狀往往會加重。

2.面部和喉部肌肉受累（大約15%的重癥肌無力患者，首發癥狀涉及面部和咽喉肌肉）：面部表情改變（眼瞼閉合無力、鼓腮漏氣、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容）；吞咽困難；咀嚼困難；飲水嗆咳；構音障礙（口齒不清、聲音低沉、鼻音重）等。

3.頸部和四肢肌肉受累：頸部酸痛，抬頭困難，四肢乏力（抬胳膊、梳頭有障礙，步行能力下降，蹲起費力）等。

4.呼吸肌受累：呼吸困難，如氣短、憋氣等。重癥肌無力典型臨床特征是肌肉無力和易疲勞，且有較為明顯的晨輕暮重癥狀。也就是晨起時、休息時或者治療后癥狀減輕，傍晚時或者活動后癥狀加重。如有的患者可能早上起來時還能行走，到了晚上就走不動了；有的患者活動時越來越沒勁；有的患者吃東西時，前幾口還能正常咀嚼，慢慢地就咬不動了。日常生活中，可觀察有無晨輕暮重、活動后加重而休息后減輕的波動性特點，從而給重癥肌無力的診斷及醫生了解病情提供重要的線索。

重癥肌無力危象來臨可致死，多加注意讓你臨“危”不亂

重癥肌無力住院死亡率為14.69‰，其中重癥肌無力危象是致死的主要原因，15%—20%的重癥肌無力患者至少經歷過一次肌無力危象。部分患者既往已確診本病，在多種因素的觸發下，導致病情急劇惡化，常見誘因包括感染、吸入性肺炎、手術、圍經期、某些藥物、高溫環境、疼痛、失眠，以及生理、情緒的應激等。某些重癥肌無力患者則以重癥肌無力危象為首發表現，出現呼吸肌無力所致的呼吸功能不全，以及延髓麻痹所致的發作性青紫及喘鳴。

重癥肌無力危象的發生最早表現為心慌、氣短、疲勞、焦慮、經常夜間醒來及白天睡眠過多。前兆的早期癥狀包括：①呼吸困難或呼吸困難加重；②嚴重吞咽功能障礙甚至流涎；③有呼吸肌無力的征象，如音調低、言語間斷、呼吸急促。

其不良預后因素包括發病年齡較大、入院時肺活量低、機械通氣時間延長和相關的共病等，發病時嚴重的延髓肌受累是重要的危險因素。

重癥肌無力危象一旦發生，會有生命危險。因此，預防的重要性遠高于發生之后再處理。臨床上很多危象的發生是不規律服藥導致的，是完全可以防患于未然的，科學服藥和規律隨診可以減少危象的發生。

重癥肌無力的三大病因

重癥肌無力的發病原因和機制，并不是十分清楚，目前主流的觀點是重癥肌無力的發生是遺傳易感性，受藥物、污染物和病毒感染等環境因素影響，以及胸腺異常相關自身免疫反應等各因素之間相互作用的結果。

重癥肌無力雖然不是遺傳性疾病，但孕婦的IgG抗體可穿過胎盤，引起短暫的新生兒重癥肌無力（新生兒患病的概率為10%—15%），患兒癥狀通常在出生后2—3個月消失。重癥肌無力的發生與其他自身免疫性疾病類似，遺傳易感性在重癥肌無力發生過程中起著重要作用，這也是在一些家族中，我們會看到可能有多個成員患病的原因之一。

胸腺位于人體胸骨后，是免疫系統的一部分。胸腺異常可能會對免疫細胞發出錯誤的指令，導致免疫系統攻擊自己的細胞和組織。在重癥肌無力病例中，約有15%的患者是由胸腺異常發展而來的，大多數胸腺瘤相關重癥肌無力可檢測到相關抗體。所以，建議所有新診斷的重癥肌無力患者均進行胸腺瘤的篩查。

藥物、污染物和病原體等環境因素也被認為會增加發生重癥肌無力的風險。如病毒感染會引發機體內多種免疫應答反應，從而導致自身免疫性疾病的發生。目前已經發現重癥肌無力與EB病毒、戊型肝炎病毒、西尼羅病毒及人細小病毒B19等多種病毒感染有關，但其在重癥肌無力發病機制的哪條通路和靶點中發揮作用尚未明確，約40%的重癥肌無力患者感染新型冠狀病毒后可導致病情惡化。

?都是肌無力，重癥肌無力與其他肌病的區別

臨床上，至少有數百種神經肌肉病可以引起肌無力，但并不是所有的肌無力都是重癥肌無力這一疾病，下列肌病也會出現肌肉無力的癥狀，但通常無晨輕暮重的波動現象，且用抗膽堿酯酶藥治療無效，需要仔細鑒別，才能對因治療。

1.慢性炎性肌病

主要包括慢性多發性肌炎、皮肌炎及包涵體肌炎，與重癥肌無力一樣，可表現為明顯的四肢無力。但本病還可有全身反應現象，如肌肉壓痛，血清肌酶明顯增高，肌電圖提示明顯的肌源性受損；但無晨輕暮重現象，重復神經電刺激陰性，血清AChR抗體滴度不高，抗膽堿酯酶藥物治療無效等可資區別。

2.眼肌型肌營養不良

主要與單純眼肌型重癥肌無力鑒別。眼肌型肌營養不良屬于進行性肌營養不良癥。表現為無波動性的眼瞼下垂，斜視明顯，但無復視。肌電圖示肌源性損害。血清肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測有助于鑒別。

3.進行性延髓麻痹

本病是運動神經元病的一個類型，主要表現為進行性延髓支配肌肉無力及萎縮，類似重癥肌無力癥狀。主要區別在于本病癥狀無波動，舌肌明顯萎縮伴纖顫，肌電圖提示為典型的神經源性受損。抗膽堿酯酶藥物治療無效。

重癥肌無力雖難治但能治

重癥肌無力是能治但難治的自身免疫性疾病，病程長、易復發。隨著診斷工具和治療策略的改進，重癥肌無力患者早期診斷、早期治療比例增加，很大程度上延緩了病情向全身發展的速度。重癥肌無力治療方式為對癥治療和對因治療，治療的目標是提高一般肌肉功能，防止吞咽和呼吸問題。大多數重癥肌無力患者可以改善肌肉力量，過上正常或接近正常的生活。

目前有關重癥肌無力的治療尚無標準治療方案，各個治療中心基本是遵循個體化原則，根據患者的臨床分類分型，包括嚴重程度、癥狀分布、病情進展程度、年齡、合并癥等選擇治療方案，再依據患者對治療的反應調整方案。包括膽堿酯酶抑制劑、血液凈化、免疫球蛋白、免疫調節劑和手術等治療。對于難治性重癥肌無力，生物制劑提供了新的選擇、思路，相比于傳統免疫抑制劑，其安全性更好，治療靶點更為明確。

免疫抑制和調節治療主要包括糖皮質激素、傳統免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換（PE），部分藥物可以聯合使用。靶向生物制劑主要是以免疫細胞、補體、新生兒Fc受體以及細胞因子為靶點的藥物，包括已經被美國食品和藥物監督管理局（FDA）批準使用的靶向補體的依庫珠單抗（eculizumab）、FcRn拮抗藥efgartigimod，以及適應證外用藥的靶向B細胞的利妥昔單抗（rituximab，RTX）。此外，一些靶向免疫系統不同組分的生物制劑仍在進行臨床前研究，如靶向B細胞激活因子（B lymphocyte stimulating factor，BLyS）的Belimumab等。

在胸腺切除治療中，合并胸腺瘤的重癥肌無力患者應盡早切除胸腺瘤，合并胸腺增生的不同亞型重癥肌無力患者療效有所不同。有研究表明，在AChR抗體陽性的全身型重癥肌無力患者中，切除增生胸腺后患者可獲益，其他類型的全身型重癥肌無力及眼肌型重癥肌無力患者切除胸腺是否獲益尚有爭議。而對于MuSK、LRP4抗體相關重癥肌無力患者，切除胸腺不能使患者獲益。

除了免疫治療，近年來還有一些新的方法有望成為重癥肌無力患者治療的重要手段之一，尤其是難治、復發重癥肌無力患者，如干細胞治療和基因治療。近年來開展的一系列干細胞治療研究均表明，干細胞治療通過干細胞的分化和修復，可恢復受損的神經肌肉接頭，并有效地改善重癥肌無力患者的癥狀和生活質量。基因治療通過改變患者體內的基因表達，來達到治療的效果，其中基因編輯技術CRISPR/Cas9系統已被成功地應用于重癥肌無力患者的治療。

患者一旦確診為肌無力危象或危象前狀態，應積極給予快速起效治療，如靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換，同時評估患者的呼吸功能，監測動脈血氣，并進一步判斷肌無力危象類型。一旦出現呼吸衰竭，應及時進行氣管插管，正壓通氣。同時，要篩查肌無力危象的誘因，如是否由感染、手術、使用加重肌無力的藥物或其他原因所致，并積極采取相應的控制措施。

有一種“累”叫重癥肌無力，有一種“力不從心”叫重癥肌無力，但得了重癥肌無力不必恐慌，盡早就診、規范用藥，在專業團隊和患者的共同努力下，必將柳暗花明。

（編輯? ? 董? ? 玲、王? ? 幸）