膀胱癌術后復發危險因素分析及模型構建

朱 瑞,馮岳龍,楊淑萍,陳 超,賈 磊

膀胱癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一,其中占比70%為非肌層浸潤性膀胱癌。經尿道膀胱腫瘤切除術作為膀胱癌患者主要的治療手段而被廣泛使用,但患者在術后有較高的復發率,研究[1]表明,30%～80%患者在術后5年內復發。營養情況和全身炎癥反應對癌癥患者的預后有很大影響,預后營養指數(prognostic nutritional index,PNI)可反映患者營養免疫狀況[2-5]。PNI與胃癌[6]、結直腸癌[7]、乳腺癌[8-11]相關。由于缺少對數據的統計學分析,使得PNI遲遲未在臨床應用。該研究旨在分析患者的臨床一般資料、膀胱癌尿液標志物、PNI對患者可能出現的膀胱癌復發進行模型,對比分析患者的一般臨床資料、腫瘤特征、PNI及尿液腫瘤標志物,為臨床膀胱癌防治提供理論基礎。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取寧夏回族自治區人民醫院2018年1月—2021年1月診治行手術治療的240例膀胱癌患者作為研究樣本,隨訪總時間不少于1年。膀胱癌復發納入復發組(n=54),未復發納入未復發組(n=186)。患者的一般資料包括患者的年齡、性別、體質量指數(body mass index,BMI)、吸煙史、腫瘤數目、腫瘤直徑、腫瘤分級、T分期、尿液腫瘤標志物。納入標準:① 均行手術治療;② 經組織病理學診斷符合膀胱癌診斷標準及經尿道膀胱腫瘤切除術適應證,且為原發性膀胱癌;③ 術后規律隨訪時間不少于1年且臨床資料齊全;④ 年齡>18歲。排除標準:① 繼發性腫瘤患者;② 患有其他器官及系統重大疾病;③ 患有自身免疫性疾病、急性感染、炎癥、血液病;④ 有既往脾切除術史、急性心肌梗死、腦卒中的患者;⑤ 12個月內有激素治療史或近1個月有輸血史的患者。

1.2 隨訪管理與指標檢測所有患者均接受前2年每3個月、后3年每6個月復查。若懷疑復發或轉移,進行放射學評估。PNI計算公式為:PNI=血清白蛋白值+5×外周血淋巴細胞總數。通過ELISA法檢測膀胱癌特異性核基質蛋白(bladder cancer-specific nuclear matrix proteins-4,BLCA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、膀胱腫瘤抗原(bladder tumor antigen,BTA)、尿核基質蛋白22(urinary nuclear matrix protein 22,NMP22)水平。

2 結果

2.1 患者一般資料比較兩組患者年齡、性別、BMI、病理T分期比較差異無統計學意義(P>0.05);PNI、吸煙史、腫瘤數目、腫瘤直徑、組織分級、BLCA-4、NMP22、CEA、BTA比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者的一般資料比較

2.2 相關變量的ROC曲線分析對一般資料比較差異有統計學意義的連續變量進行ROC曲線分析,結果顯示:PNI、BLCA-4、BTA、NMP22、CEA的AUC分別為0.932、0.979、0.998、0.677、0.981;最佳截斷值分別為:≤40.18%、>140.04 ng/mg、≤7.22 U/mg、>7.68 μg/mg、>1.99 ng/mg。ROC曲線分析見表2、圖1。

圖1 相關連續變量ROC曲線

表2 相關變量ROC曲線分析結果

2.3 Logistic多元回歸分析將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入Logistic回歸分析模型,結果顯示:PNI≤40.18%、BLCA-4>140.04 ng/mg、BTA≤7.22 U/mg、NMP22>7.68 μg/mg 是膀胱癌患者出現復發的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic多元回歸分析結果

2.4 構建膀胱癌患者病情復發的模型將PNI、BLCA-4、BTA、NMP22納入復發模型的構建,作為膀胱癌患者病情復發的因子。模型如圖2所示。

圖2 膀胱癌患者病情復發的模型

2.5 模型校正曲線及臨床凈收益分析內部驗證結果顯示,模型膀胱癌復發的一致性指數(concordance index,C-index)為0.296(95%CI:0.078～1.329)。校準曲線顯示觀測值與值之間保持較好一致性,見圖3。模型膀胱癌患者復發的風險閾值>0.128,模型提供臨床凈收益;此外,模型臨床凈收益均高于PNI、BLCA-4、BTA、NMP22。見圖4。

圖3 模型校正曲線

圖4 膀胱癌患者術后復發的決策曲線

3 討論

膀胱癌患者術后多復發已成為嚴重影響該類疾病患者生活質量的重要原因之一。探尋膀胱癌患者術后復發的危險因素成了當前研究的熱點項目[12-13]。

細致的為個體定制預后治療及隨訪方式,能夠很好地改善患者的生存現狀,減少患者預后出現復發的情況[13]。本研究對收治患者的臨床一般資料及癌癥指標物水平、PNI進行了分析,以期實現對患者術后出現膀胱癌的檢測和預防,除分析了患者的一般臨床資料,還對于患者的腫瘤特征參數、營養特征及尿液腫瘤標志物進行分析。常規尿液檢測一般無法用于膀胱癌的確切診斷,膀胱癌需要進行尿細胞學及腫瘤標志物檢查。自然排尿采集樣本或者通過膀胱沖洗采集。建議連續留取3 d新鮮尿液。樣本分別先進行細胞離心與固定,然后合并3 d的尿細胞進行診斷。如果尿液當中脫落細胞學陽性,表明泌尿系統中的包括腎、輸尿管、膀胱及尿道的器官組織都有發生癌變的可能性[14]。我國在部分醫院也開始進行了上述檢查,但目前推廣程度仍然不夠。因此本研究采用了這一較為前沿的檢測指標作為膀胱癌患者復發的分析因素。同時還分析對比了兩組患者的營養評分,營養評分PNI常作為分析腫瘤及癌癥患者預后情況的一項指標。原因是營養評分能夠反映患者的癌癥進展及患者的身體狀況,可用于預后結果分析[15]。使用兩組患者有差異且具有統計學意義的數據及腫瘤標志物、PNI作為變量,均具有較好的C-index 水平。因此本研究選取的模型建立具有實踐性。

本研究對患者的臨床資料進行分析,結果顯示:選取樣本種年齡、性別、BMI、病理T分期的兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。與未復發組比較,復發組的PNI更低、有吸煙史的例數占比更少、腫瘤為多發的例數占比更多、腫瘤直徑更大、低級別例數占比更少、高級別例數占比更多、BLCA-4、NMP22、CEA水平更高、BTA水平更低。對一般資料比較差異有統計學意義的連續變量進行ROC曲線分析,ROC曲線結果顯示:PNI、BLCA-4、BTA、NMP22、CEA的AUC分別為0.932、0.979、0.998、0.677、0.981;最佳截斷值分別為:≤40.18%、>140.04 ng/mg、≤7.22 U/mg、>7.68 μg/mg、>1.99 ng/mg。將單因素分析差異有統計學意義的數據納入到Logistic回歸模型中,結果顯示:PNI≤40.18%、BLCA-4>140.04 ng/mg、BTA≤7.22 U/mg、NMP22>7.68 μg/mg是膀胱癌患者出現復發的危險因素。隨后將PNI、BLCA-4、BTA、NMP22納入到模型的構建中,作為膀胱癌患者病情復發的因子。 對模型校正曲線及臨床凈收益分析,內部驗證結果顯示,模型膀胱癌復發的C-index為0.296(95%CI:0.078～1.329)。此外,模型臨床凈收益均高于PNI、BLCA-4、BTA、NMP22,表明成功構建了膀胱癌復發模型。

綜上所述,PNI、BLCA-4、BTA、NMP22是膀胱癌患者出現復發的獨立危險因素。且對模型校正曲線及臨床凈收益分析分析得出本研究所構建的模型有較好的臨床凈收益的結論。但仍存在一些不足之處,在取樣過程中僅選取了本院的收治的病例,存在地域局限性。今后還需要大樣本、多中心的研究。