126例青年胃癌臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

史玉雪,趙衛(wèi)剛,鐘少東,丁西平

我國是胃癌高發(fā)國家,根據(jù)2020年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),我國胃癌的發(fā)病和死亡例數(shù)均占世界的近50%,疾病負(fù)擔(dān)較為嚴(yán)重,降低我國胃癌發(fā)病率和死亡率是亟待解決的重大公共健康問題[1]。近10年來由于胃癌相關(guān)危險(xiǎn)因素的控制以及防癌篩查工作的開展,胃癌的整體發(fā)病率和病死率已呈下降趨勢,但青年胃癌的發(fā)病率及病死率卻在逐年增加[2]。目前針對青年胃癌這一特殊群體的文獻(xiàn)報(bào)道較少,青年胃癌具有特定的臨床特征和更具侵襲性的腫瘤行為,疾病預(yù)后可能更差。因此,研究青年胃癌具有重要的臨床意義。目前尚無官方的癌癥組織對青年胃癌的年齡限制給出明確的定義,既往大多數(shù)研究[3-4]都是納入40歲以下的患者,故該研究將年齡定義為40歲以下。該研究收集126例發(fā)病在40歲以下的青年胃癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,為青年胃癌的臨床診治及預(yù)后評估提供參考。

1 材料與方法

1.1 一般資料中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院2017年12月—2021年6月收治的126例40歲以下青年胃癌患者均經(jīng)病理學(xué)診斷證實(shí)。記錄患者的性別、年齡、首診癥狀、入院1周內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤長徑、組織學(xué)類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式等臨床資料。中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)將貧血定義為成年男性血紅蛋白<120 g/L,成年女性血紅蛋白<110 g/L。血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)水平主要采用化學(xué)發(fā)光法檢測,其正常參考范圍為0～43.00 U/ml。組織學(xué)分型按照中村分型標(biāo)準(zhǔn),分化型包括高分化和中分化的管狀腺癌或乳頭狀腺癌,未分化型包括低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌、低黏附性癌和黏液腺癌,特殊亞型包括腺鱗癌等;按照Lauren分型標(biāo)準(zhǔn)包括腸型、彌漫型及混合型。臨床分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版分期標(biāo)準(zhǔn)[5]。未手術(shù)的患者主要通過增強(qiáng)CT評估腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[6]。外科手術(shù)方式按照第6版日本《胃癌治療指南》[7]施行,標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)是按照規(guī)范所進(jìn)行的切除2/3以上胃組織并聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃,包括遠(yuǎn)端胃切除或全胃切除。

1.2 隨訪方式采用電話、門診、再入院等方式進(jìn)行隨訪。生存時(shí)間按照從病理診斷日期為起點(diǎn),至死亡日期或末次隨訪日期計(jì)算。隨訪時(shí)間截至2022年6月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料如果符合正態(tài)分布,則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),如果不符合正態(tài)分布,則采用秩和檢驗(yàn),數(shù)據(jù)采用M(P25,P75)表示。Kaplan-Meier法估計(jì)生存率并描繪生存曲線,Log-Rank檢驗(yàn)法進(jìn)行預(yù)后影響單因素分析,COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素生存預(yù)測。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)126例青年胃癌患者年齡20～40(33.62±4.56)歲。其中女性70例,男性56例,女 ∶男=1.25 ∶1。在這些患者中,體檢發(fā)現(xiàn)5例,其余121例均因癥狀就診。首發(fā)癥狀為上腹疼痛及飽脹不適65例,惡心嘔吐16例,嘔血黑便13例,反酸噯氣11例,進(jìn)食哽噎8例,納差伴體質(zhì)量下降5例,轉(zhuǎn)移部位癥狀如腰痛1例、月經(jīng)不規(guī)則1例、胸背部疼痛1例等,出現(xiàn)首發(fā)癥狀到入院的時(shí)間為3 d～2年不等,平均3.7個(gè)月。4例Ⅳ期患者有消化道腫瘤家族史,其中胃癌1例,肝癌1例,胃部非霍奇金淋巴瘤1例,食管癌1例。

2.2 輔助檢查64例(50.8%)患者在入院時(shí)有不同程度貧血。76例完善了糞便隱血試驗(yàn),其中隱血陽性17例(22.4%)。120例患者檢測了腫瘤指標(biāo),其中27例CA199升高(22.5%),93例CA199正常(77.5%)。126例患者中有82例行胃鏡檢查,71例行腹部CT檢查,12例行上消化道造影檢查,10例行PET/CT檢查,均提示陽性。

2.3 病理特征腫瘤原發(fā)灶部位依次位于胃竇角(55例)、胃體(54例)、賁門胃底(12例)、全胃(5例)。腫瘤平均長徑為3.8(0.8～15.0) cm。27例未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,其余99例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性。Lauren分型以彌漫型為主,共113例(89.7%)。中村分型以未分化型為主,共115例(91.3%)。WHO分型以低黏附性癌最為常見,共59例(46.8%),其中印戒細(xì)胞癌46例。126例患者臨床分期:Ⅰ期26例、ⅡA期3例、ⅡB期7例,Ⅲ期26例,Ⅳ期64例。Ⅲ～Ⅳ期病例占71.4%。最常見的轉(zhuǎn)移部位是腹膜(34例),其次是遠(yuǎn)處淋巴結(jié)(28例)及卵巢(12例)、肝臟(10例),還包括骨(8例)、肺(4例)、脾臟(2例)、胰腺(2例)、腹壁(2例)等。

2.4 治療方式26例患者未行手術(shù)治療,100例患者行手術(shù)治療。其中,85例患者為根治性手術(shù),15例患者為姑息性手術(shù),包括剖腹探查術(shù)、胃腸吻合術(shù)、食管空腸吻合術(shù)、小腸造瘺術(shù)及附件切除術(shù)。另外,99例患者接受了藥物性抗腫瘤治療,其中50例術(shù)后病理分期為Ⅱ期及Ⅲ期的患者在術(shù)后行氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑方案輔助化療,其余49例行姑息性化療、分子靶向或免疫治療。

2.5 預(yù)后分析112例(88.9%)患者獲得臨床隨訪,14例(11.1%)患者失訪,62例(55.4%)患者存活,50例(44.6%)患者死亡。隨訪時(shí)間1～54個(gè)月,中位隨訪時(shí)間16個(gè)月,中位生存時(shí)間24個(gè)月。患者的1年生存率和3年生存率分別為67.3%和46.7%。單因素分析結(jié)果顯示(表1):血清CA199水平、腫瘤長徑、腫瘤浸潤深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、手術(shù)性質(zhì)是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。將上述危險(xiǎn)因素納入構(gòu)建多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型,分析結(jié)果顯示(表2):血清CA199升高較血清CA199正常,對生存時(shí)間的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.844,95%CI:1.506～5.371,P<0.05),原發(fā)腫瘤浸潤深度對生存時(shí)間的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.010,95%CI:1.190～3.397,P<0.05),姑息性手術(shù)較根治性手術(shù)對生存時(shí)間的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=2.436,95%CI:1.104～5.378,P<0.05),未手術(shù)較根治性手術(shù)對生存時(shí)間的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=3.988,95%CI:1.872～8.496,P<0.05)。血清CA199升高、原發(fā)腫瘤浸潤深度及手術(shù)根治性是影響患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖1)。

圖1 不同因素影響青年胃癌患者的生存曲線比較A:血清CA199;B:浸潤深度;C:手術(shù)性質(zhì)

表1 126例青年胃癌患者臨床資料

表2 影響112例青年胃癌患者預(yù)后的多因素COX回歸模型

3 討論

青年胃癌的發(fā)病率目前呈上升趨勢,形勢不容樂觀,青年胃癌群體具有特殊的臨床病理特征。既往研究[6,8-9]顯示,40以下的胃癌患者以女性居多。在本研究中,年輕女性患者多于男性(1.25 ∶1),這一特點(diǎn)與以往的研究結(jié)果基本一致。研究[10]顯示腫瘤組織中雌激素受體表達(dá)高于男性,雌激素可能在核分裂中期阻斷細(xì)胞裂變形成更多的非整倍體細(xì)胞來促進(jìn)癌變,提示育齡期性激素在青年患者的發(fā)病中可能發(fā)揮作用。這一性別傾向與老年患者有所不同,既往研究[11]結(jié)果顯示,老年胃癌群體以男性患者居多,且70歲以上群體性別差異更為明顯。

在腫瘤病理生物學(xué)方面,老年胃癌患者以高分化或中分化的管狀腺癌或乳頭狀腺癌居多,Lauren分型以腸型為主,分化程度相對較高,早在1975年Correa教授首次提出“腸型”胃癌發(fā)生模式,老年胃癌的發(fā)生可能與長期幽門螺旋桿菌感染、慢性炎癥刺激及多種致癌因素的累積作用有關(guān)[12-13]。而青年胃癌具有更積極的生長模式,生物學(xué)侵襲性更強(qiáng)。本研究顯示青年胃癌的Lauren分型以彌漫型為主(89.7%),中村分型以未分化型為主(91.3%),WHO分型以低黏附性癌最為常見(46.8%),71.4%的患者確診時(shí)已處于腫瘤進(jìn)展期,常伴有多器官受累,以腹膜轉(zhuǎn)移最為常見。1年生存率和3年生存率僅為67.3%和46.7%,生存期短。大多數(shù)年輕患者的首發(fā)癥狀缺乏特異性,僅表現(xiàn)為上腹脹痛不適,常誤診為慢性胃炎、胃潰瘍、消化不良等疾病而延誤治療時(shí)機(jī),出現(xiàn)癥狀到就診的平均時(shí)間達(dá)3.7個(gè)月,最后經(jīng)胃鏡和CT確診或擬診的胃癌患者分別占65.1%和56.3%,故胃鏡和CT檢查在青年胃癌的診斷和臨床分期中占有極其重要的地位。然而,在各種臨床指南共識中,青年人群并不納入在早癌篩查中,篩查目標(biāo)僅限于40歲以上人群[14]。故青年人群如果存在持續(xù)的上腹不適或警報(bào)癥狀,應(yīng)提醒醫(yī)生和患者需要盡快進(jìn)行內(nèi)鏡或影像學(xué)診斷。流行病學(xué)研究[15]表明,青年患者發(fā)病可能與遺傳因素密切相關(guān),其一級親屬發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,提示臨床對于有消化道腫瘤家族史的青年人群應(yīng)提高警惕。本研究資料有4例患者有消化道腫瘤家族史,考慮本研究樣本量有限,還有待于更多的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

目前大多數(shù)關(guān)于青年胃癌與中老年胃癌患者預(yù)后影響因素的研究,其結(jié)果并不一致。相關(guān)研究結(jié)[13,16]果顯示盡管老年胃癌患者常伴多種共病,手術(shù)及輔助化療等相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高,但老年胃癌總體生存率與非老年患者并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究中未根據(jù)腫瘤分期進(jìn)行分組匹配,仍需多機(jī)構(gòu)和大樣本的薈粹分析進(jìn)一步明確。通過對本組126例青年胃癌患者進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)因素分析,單因素分析提示血清CA199水平、腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤、手術(shù)性質(zhì)均可能影響患者預(yù)后。其中血清CA199升高、腫瘤浸潤深度及手術(shù)根治性是影響青年胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本組有27例(22.5%)患者血清CA199升高,雖然陽性率不高,但單因素及多因素分析均提示血清CA199升高是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。CA199并非特異性的腫瘤標(biāo)志物,參與鈣非依賴性細(xì)胞間黏附作用,參與腫瘤的侵襲過程。研究[17]表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清CA199對預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及預(yù)后具有提示意義。胃壁富有血管、淋巴管及神經(jīng),腫瘤細(xì)胞極易侵犯這些組織,導(dǎo)致淋巴轉(zhuǎn)移或血行轉(zhuǎn)移,脈管浸潤包括侵犯血管及淋巴管,極易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)及不良預(yù)后。因部分未手術(shù)的患者無法行術(shù)后病理及免疫組化,神經(jīng)浸潤暫未納入預(yù)后分析,有待大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。目前對于腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,即腫瘤的T分期及N分期對胃癌預(yù)后的影響結(jié)論基本一致,是公認(rèn)的影響胃癌患者預(yù)后的重要因素,本研究多因素分析顯示腫瘤浸潤深度是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,提示早期診治是改善胃癌生存預(yù)后的關(guān)鍵。

青年患者臟器代償功能佳,手術(shù)耐受力較強(qiáng),手術(shù)治療是早期患者的最佳選擇。本研究中,67.5%的患者接受了根治性手術(shù),11.9%的患者接受了姑息性手術(shù),根治性手術(shù)可顯著改善青年胃癌患者的預(yù)后。然而,未手術(shù)患者的生存期并不理想,平均生存時(shí)間僅9.4個(gè)月,對于無法手術(shù)治療的胃癌患者,規(guī)范的抗腫瘤藥物治療有望提高生存率。然而,轉(zhuǎn)移性患者是否需要接受手術(shù)治療仍存在爭議。一項(xiàng)樣本量為162例的回顧性隊(duì)列研究[18]結(jié)果顯示,Ⅳ期胃癌患者姑息性手術(shù)和未手術(shù)的中位生存期分別為22個(gè)月和9個(gè)月,提示姑息性手術(shù)可能為患者的后期藥物性抗腫瘤治療提供機(jī)會(huì)。

綜上所述,青年胃癌缺乏特異性臨床表現(xiàn),早期診斷率低,其侵襲性強(qiáng),組織分化差,惡性程度高,總體預(yù)后不佳。血清CA199升高、原發(fā)腫瘤浸潤深度及手術(shù)根治性是影響青年胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)積極促進(jìn)青年患者胃癌篩查,提高早期診斷水平,盡可能進(jìn)行規(guī)范化的根治性手術(shù)治療。