精氨酸在口腔護理用品中的功效應用進展

楊 葉 俞黃琴 仝樂平 余琦瑩 范 宇

(杭州納美智康科技有限公司,浙江杭州 311305)

精氨酸主要是指L-精氨酸,是一種 α 氨基酸,是人體五個必須氨基酸之一,分子結構上因富含氨基,呈堿性,易與酸反應形成鹽,在口腔內主要分布于唾液中,在唾液中的含量為50μmol/L。精氨酸作為唾液粘蛋白的一種成分, 能夠伴隨唾液粘蛋白的半透膜作用粘附在牙齒表面,影響口腔菌群的定植。精氨酸在口腔中的應用最早是在牙齒敏感方面,Kleinberg[1]等人在2002年證明了含精氨酸、碳酸氫鹽和碳酸鈣組成的組合物,可以封堵牙本質小管和限制液體流動,顯示了在牙齒敏感(DH)方面有顯著功效。而后,有大量學者都對精氨酸的功效做出了探索驗證。

近幾年,關于精氨酸在預防治療齲齒以及牙周炎癥也有了新的發現。由于口腔是一個微生物自成系統的場所,健康的微生物組對口腔健康具有積極影響。精氨酸在口腔中被細菌代謝后引起pH值升高,導致唾液微生物組成向健康生態轉變[2]。因此,精氨酸可被視為真正的口服“益生元”,因此具有潛在的抗齲效果。另外,在牙周炎癥方面,通過對其代謝機理的研究,精氨酸可能還有助于間接減輕牙周炎癥的過程。本研究就近年來精氨酸在牙齒敏感、齲齒、牙周炎癥這三大口腔問題的研究結果進行整理敘述。

1 精氨酸在牙齒敏感中的應用與研究

精氨酸在口腔護理產品中的抗敏作用,主要源于精氨酸的正電荷基團能與牙本質表面的負電荷基團結合,提高牙齒表面的pH值,從而利于吸附唾液中的鈣磷離子,促進鈣磷離子沉積于牙本質表面和牙本質小管中[3]。

1.1 8%精氨酸牙膏在抗敏感中的研究結果

高露潔基于學者提出的精氨酸再礦化和脫敏理念,開發并完善了Pro-Argin技術,即:以8%精氨酸和碳酸鈣為主要有效成分,通過阻塞牙本質小管的機制治療牙本質敏感,以此開發的精氨酸牙膏已在臨床應用并取得較好的療效[3]。有研究報道[4],局部直接應用含8%精氨酸和碳酸鈣的脫敏拋光膏,使牙本質敏感癥狀得到了即刻緩解。Schiff[5]等研究表明,在潔牙后使用1次精氨酸和碳酸鈣脫敏膏能快速緩解敏感,并持續有效長達4周。在國內,徐琛蓉[6]等對122例牙本質敏感患者潔治后即刻使用含8%精氨酸和碳酸鈣脫敏拋光膏 ,結果顯示在潔牙后使用1次含精氨酸的碳酸鈣脫敏膏能快速緩解敏感。孫昌娟[7]等人,用8%精氨酸、碳酸鈣、1450ppm氟化物的高露潔脫敏拋光膏對超聲齦下刮治術患者進行維持8周的治療后,結果表明在即刻緩解牙本質敏感上有明顯療效。

1.2 精氨酸與其他抗敏感成分的功效對比驗證

多位學者將含精氨酸的碳酸鈣牙膏與其他功效成分進行了對比驗證研究。在精氨酸與鉀離子的抗敏功效對比中,馬文強[3]等人回顧了其他學者對此做出的研究,統計表明4%和8%添加量的精氨酸牙膏,其抗敏感效果均優于含硝酸鉀的牙膏。Elias Boneta AR[8]等人用0.8%精氨酸、PVM/MA共聚物、焦磷酸鹽和0.05%氟化鈉的漱口水,與含0.51%氯化鉀和230ppm氟化鈉的漱口水進行8周臨床測試,結果表明含精氨酸的漱口水比含鉀鹽的漱口水,能更好地緩解牙齒敏感。

Anand S[9]等人對含8%精氨酸和1%納米羥基磷灰石的牙膏分別進行抗敏感的4周臨床測試效果對比,樣本量為30人/組,結果含羥基磷灰石組的敏感度降低了85%,這可能是由于它的再礦化能力;而含精氨酸的牙膏降低了79%敏感度,相比較Kleinberg[10]等人以及Docimo[11]等人做的研究,敏感度僅降低了11%～38%,研究者指出這可能是由于刺激試驗的差異性導致的。

對于精氨酸和鍶鹽的抗敏功效,不同學者給出了不一樣的研究結論。大多數研究發現,與乙酸鍶相比,精氨酸/碳酸鈣在緩解牙齒敏感方面具有更好的效果。如Swathi V[12]等人對三款市售牙膏作了臨床測試,A組牙膏含有8.0%精氨酸、碳酸鈣和單氟磷酸鈉(以氟計,1450ppm);B組牙膏含有8%的乙酸鍶和氟化鈉(以氟計,1040ppm);C組牙膏含有5%硝酸鉀和氟化物/單氟磷酸鈉(以氟計,917 ppm),樣本量50人/組,顯示8周后,A組在降低牙本質過敏方面比B組和C組表現出更高的有效性。但是李銳[13]等采用Meta分析方法進行系統評價,并比較精氨酸脫敏牙膏與鍶鹽脫敏牙膏治療牙本質敏感的療效,共納入觸壓評估和冷空氣評估兩項研究評價,結果顯示在隨訪8周時,精氨酸脫敏牙膏對牙本質敏感的療效不優于含鍶脫敏牙膏,該作者也表明當前的研究具有一定的局限性,上述結論需要更多高質量、大樣本予以進一步證實。

2021年有研究者[14]對含有5% NovaMin(磷硅酸鈉鈣)、蜂膠、5%硝酸鉀和8%精氨酸的4種不同牙膏在治療DH中的有效性進行了評價。與之前方法不同的是,該研究通過體外測試,電鏡掃描測試封堵率。結果表明所有材料都能有效封閉牙本質小管,NovaMin效果最佳,閉塞小管百分比的平均值約為95.8%,其次是精氨酸,閉塞小管百分比的平均值約為73.70%,硝酸鉀和蜂膠則較差。

因此含精氨酸的牙膏或漱口水在緩解牙齒敏感方面確實有明顯效果,并且優于含鍶鹽、鉀鹽和蜂膠抗敏效果,但是相對于納米羥基磷灰石和磷硅酸鈉鈣,效果略差。

2 精氨酸在預防齲齒方面的研究

齲齒可以被描述為口腔微生物群落的生態失調,它是由產酸、耐酸和適應酸的菌屬造成局部致病微環境,進而導致硬組織脫礦。氟化物作用于牙齒表面,對齲齒預防的效果已得到了充分認證,但在牙齒菌斑累積的口腔病理環境中氟化物的防齲效果會受到限制。研究顯示[15],含精氨酸的牙膏能有效降低齲齒的患病率,因為精氨酸不僅可以抑制變形鏈球菌的生長,也可作為底物參與細菌代謝產氨過程,中和有機酸,從而提高口腔微環境的pH值,促進牙齒再礦化,有利于防齲。

2.1 精氨酸可以抑制致齲菌——變形鏈球菌的生長,減少牙菌斑

變異鏈球菌能夠利用糖基轉移酶從蔗糖中合成細胞外葡聚糖,這是一個主要的毒性因子(major virulence factor),由糖基轉移酶合成的不溶性葡聚糖為細菌在牙齒表面定植和相互定植提供了特定的結合位點,調節緊密粘附生物膜的形成。Shivani Sharma[16]研究表明,精氨酸存在時觀察到的生物膜粘附力顯著降低。變形鏈球菌生物膜表面的潛在變化導致氫鍵相互作用減少,導致產生的葡聚糖較少,從而降低變形鏈球菌的粘附特性,表明精氨酸可能具有防齲的潛力。高露潔的一項體外研究[17]將含有精氨酸和碳酸鈣的牙膏與不含這兩種成分的牙膏進行了比較,結果也同樣表明使用含有精氨酸和碳酸鈣的牙膏可以抑制變形鏈球菌單物種生物膜的形成和乳酸的產生。

在Berto Luciana Aranha[18]的一項研究中,進一步研究評估了精氨酸作為牙膏添加劑對精氨酸脫亞胺酶系統(ADS)和致齲生物膜的影響。具有精氨酸脫亞胺酶系統(ADS)的口腔細菌,它們可以代謝精氨酸,并由此產生氨等堿性物質,可以有效緩沖口腔酸性。實驗發現含精氨酸牙膏對ADS+鏈球菌的生長有明顯的促進作用,從而導致瓜氨酸產量的增加,進一步提高了生物膜的pH值。弱堿性的pH值不僅減少了牙釉質脫礦,而且還有助于形成促進再礦化的環境,這兩者都解釋了含有精氨酸實驗組的牙釉質硬度損失較低的原因,降低了牙齒患齲的風險。Razeghian Jahromi Iman[19]臨床試驗研究了含8.0%精氨酸牙膏對固定正畸托槽周圍牙生物膜中變形鏈球菌的影響,并與普通含氟牙膏的效果進行了比較。實驗采用實時熒光定量PCR方法檢測生物膜樣品中變形鏈球菌的數量,通過30天的實驗證明,8%精氨酸牙膏降低了接受固定正畸治療患者牙齒上牙菌斑中的變形鏈球菌數量。在固定正畸治療期間,菌斑中變形鏈球菌和乳酸菌的含量增加,可能會加快牙釉質脫礦。在Yiyuan Xue[20]的一項評價含8%精氨酸的牙膏對無齲(NC)和高齲(HC)患者牙菌斑的影響研究中,含精氨酸的牙膏顯著降低了NC組和HC組的乳酸產量,而HC組的抑制能力強于NC組。但是,含精氨酸的潔牙劑并未顯著降低NC組或HC組牙菌斑的代謝活性、活菌/死菌比例和生物膜總生物量。

大量臨床實驗證實,將精氨酸作為益生元,促進益生菌中ADS+細菌的生長,抑制變形鏈球菌等致齲菌的生長,就可以有效預防或控制蛀牙發生。含精氨酸的牙膏可以在不改變代謝活性、活菌/死菌比例和生物膜總生物量的情況下,將原位菌斑的乳酸產量顯著降低至較低水平,降低齲齒的病發風險。

2.2 精氨酸可以抑制牙釉質脫礦,并促進早期齲齒牙釉質再礦化

王壓沖[21]的一項研究表明,與含1450 ppm F-牙膏相比,含1.5%精氨酸及1450 ppm F-牙膏在基線、使用3個月、使用6個月后,促進兒童光滑面早期齲再礦化的效果均更加顯著。證明精氨酸可以進一步促進早期齲齒的再礦化。

黃雅靜[22]的一項研究同樣證明了:含有精氨酸、氟化物與碳酸鈣的牙膏較單一氟化物牙膏有更好的抑制牙釉質脫礦和促進早期齲齒的再礦化效果。實驗采用體外pH循環模擬比較測試樣品對牙釉質抑制脫礦的功效,并且建立體外模型,通過再礦化循環,比較測試樣品對早期釉質齲的再礦化作用。體外pH循環6天、再礦化實驗循環12天后,顯示含有精氨酸、氟化物與碳酸鈣的牙膏抑制牙釉質脫礦效果與促進再礦化效果最佳。

同樣的,Mohammed[23]研究考察了NaF牙膏中精氨酸(Arg)的再礦化潛力,通過對人工齲齒進行為期10天的pH循環,實驗結果表明:與NaF牙膏相比,在NaF牙膏中加入2%精氨酸顯著增加了病變齲樣的牙釉質再礦化;而NaF牙膏中4%和8%的精氨酸對改善牙釉質再礦化無效。

綜上所述,精氨酸在對齲齒進行及時有效的預防方面具有明顯的功效。作為新型具有生物活性的抑齲劑,仍待有進一步的臨床研究證明。

3 精氨酸對牙周炎癥的影響

眾所周知,精氨酸是生物合成多肽和蛋白質的基本成分之一。最新的研究表明,精氨酸有助于間接減輕牙周炎癥的過程。其在人體中的主要代謝機理在于:一方面宿主細胞可通過精氨酸酶途徑代謝精氨酸,生成鳥氨酸和尿素等代謝產物;另一方面可通過一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)途徑催化精氨酸生成NO(nitric oxide,NO),進而在細胞信號傳導過程中發揮重要作用[24]。

3.1 一氧化氮合成酶途徑

精氨酸作為NO的前體,通過一氧化氮合成酶作用產生具有生物活性的一氧化氮和瓜氨酸,其中NO是調節血管功能和體內平衡的關鍵血管擴張劑[25]。宿主對菌斑生物膜中的細菌及其毒性產物的免疫反應是導致牙周炎癥的主要原因。同時有研究發現身體內許多小分子自由基在牙周炎癥的發展過程中發揮了特殊作用。其中,一氧化氮(NO)作為一種不穩定、極其活潑、小分子自由基,與牙周病的發病機制有密切的關系[26～28]。研究表明外源性L-精氨酸能增加血管NO生物活性,明顯促進NO合成[29]。此外,有研究報道認為[30],L-精氨酸減輕炎癥反應可能與NO生成增加 ,導致血管舒張 ,從而增加了組織的血流量有關;可能還與NO能清除氧自由基,抑制血小板聚集以及白細胞滲透等有關。龔斌[31]等研究發現,慢性牙周炎患者齦溝液中NO水平較牙周健康者和慢性牙齦炎患者明顯升高。李慧[32]等通過建立大鼠實驗性牙移動模型,注射L-精氨酸后,觀測到eNOS的表達明顯增多,說明L-精氨酸促進了eNOS在實驗性牙移動中的參與與表達,促進eNOS參與牙周組織改建,從而在促進牙周組織的血管改建與骨改建方面發揮了作用,為L-精氨酸的相關臨床應用提供了實驗依據。

3.2 精氨酸酶途徑

精氨酸通過精氨酸酶在體內分解為鳥氨酸與尿素,進一步轉化為多胺。孫繼軍[33]等精氨酸酶通過酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)和分光光度法檢測精氨酸酶在正常與牙周炎患者的牙齦組織中的含量及活性的差異,發現實驗組牙齦組織中精氨酸酶的含量和活性均高于對照組,精氨酸代謝產物鳥氨酸含量增加,而鳥氨酸是多胺的前體,多胺是許多細菌的營養物質,最終使得多胺生成增多,促進細菌的生長,加重牙周炎癥疾病的進程。

精氨酸酶和一氧化氮合酶的催化底物均為L-精氨酸,兩種酶在競爭同一底物時,如牙周炎患者牙齦組織中精氨酸酶的含量升高,使得牙齦組織中NO生成減少牙齦組織的細菌易感性升高,抵抗病原微生物的能力下降,血小板凝集,血管通透性增高,炎癥滲出物增加,加重牙齦組織的炎癥;如一氧化氮合成酶增加,機體產生NO增加,同時降低精氨酸酶活性,進而發揮抗牙周炎癥的作用。

4 總結

牙齒敏感的臨床表現因人而異,嚴重性和部位也不同。疼痛可能表現為輕微的不適,也可能是極端和難以忍受的,它可能是間歇性的或持續的。由于這種不同的表現,患有DH的患者發現很難量化和報告疼痛,表明其高度主觀的性質。對疼痛的感知也因人而異,并受心理因素、性格和教育水平的影響。且大多數研究數據由于樣本數量過少以及隨訪時間過短,無法可靠地確認長期使用含精氨酸的牙膏可以改善牙本質的敏感癥狀。對它抗敏的持久性,是一個值得進行中長期研究的領域,仍需進行良好的研究來評估減敏牙膏的有效性[34]。目前,精氨酸作為新型具有生物活性的防齲抑齲劑,仍待有進一步的臨床研究證明。而精氨酸對牙周炎癥的作用僅為機理推斷,尚無精氨酸對牙周炎致病菌作用及減輕牙齦炎癥臨床的相關數據。

總的來說,精氨酸在牙齒敏感、齲齒、牙周炎癥方面具有一定效果,其臨床相關數據有待進一步探索。