不同類型口服抗凝藥物治療急性心肌梗死后左室附壁血栓的短期療效觀察

周雙林,杜 沖,趙勝彪,王齊明,王連生

隨著經皮冠狀動脈介入治療(PCI)的應用和圍術期護理的改進,急性心肌梗死的生存率和預后得到顯著改善。然而,左室附壁血栓(LVT)作為急性心肌梗死后的常見并發癥,在PCI后其發生率仍在2.7%～12.3%,甚至高達15%[1-2],并與腦卒中等多種栓塞事件有關[3]。因此,臨床醫生應高度重視這一并發癥并采取積極的干預措施。

現行的指南推薦對合并LVT的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人應在定期復查心臟超聲的基礎上使用3～6個月的抗凝聯合抗血小板治療[4-6],如LVT消失可停用口服抗凝藥(OAC),繼續給予雙聯抗血小板治療[7]。其中推薦的經典治療方案為雙聯抗血小板聚集(DAPT)聯合維生素K拮抗劑(VKA)治療。然而,研究報道,三聯療法增加了出血風險,使用單一P2Y12抑制劑抗血小板聯合華法林的雙重治療可達到相似的治療效果,并可提高安全性、降低出血風險[8]。在抗凝藥物選擇方面,指南推薦優先將華法林作為治療急性心肌梗死后LVT形成的抗凝藥物[7],但華法林代謝易受其他食藥物影響且需頻繁監測,這增加了其療效的不穩定性。新型口服抗凝藥(NOACs)具有不需定期監測、無食藥物相互作用等優點,一些小樣本數據分析及病例報道也提示了其在LVT治療方面可能具有極好的應用前景[9-10],但其能否替代華法林仍缺乏更多的研究驗證。此外,LVT消退后,抗凝藥物是否需要繼續應用也尚無定論。因此,本研究分析急性心肌梗死后伴發LVT病人的臨床特征,觀察STEMI伴LVT病人短期應用(3個月)華法林與NOACs的療效并分析華法林應用時的最佳INR值;進一步探討LVT病人的長期抗凝策略,以期為LVT病人的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心回顧性隊列研究,選取2019年1月—2021年12月在南京醫科大學第一附屬醫院確診為STEMI且1個月內診斷為LVT的病人84例,其中50例病人符合入選標準并被納入最終分析。根據病人自主選擇的抗凝藥物分為華法林組和NOACs組,以治療3個月后血栓消退情況及有無體循環栓塞為觀察結局。本研究經南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準(編號:2011-SRFA-005)后進行,獲取病人臨床資料前病人及家屬知情同意,并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①確診STEMI且1個月內經心臟超聲診斷為LVT形成(STEMI診斷參照我國2019年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[11]);②確診LVT后至少堅持服用口服抗凝藥物3個月。

1.3 排除標準 ①合并嚴重腎病或腎功能不全,預估腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2);②有嚴重肝臟系統疾病或肝功能不全,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)及天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)>正常值上限的3倍;③合并心房顫動;④既往有腦梗死等體循環栓塞病史;⑤未服用口服抗凝藥物或口服抗凝藥物少于3個月;⑥未在用藥后3個月行心臟超聲檢測;⑦拒絕參與或后續失訪者。

1.4 方法

1.4.1 基線資料收集 依據住院病歷資料、門診復診及電話回訪記錄病人初診LVT時的臨床資料,包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體質指數、血常規、生化資料,根據超聲記錄左室射血分數(LVEF)及是否伴室壁瘤形成。

1.4.2 分組及治療情況 所納入的病人在確診LVT后,均由其主診醫師根據病人實際情況制定三聯療法(抗凝加兩種抗血小板藥物)或二聯療法(抗凝加一種抗血小板藥物)。抗凝藥物選擇方面,病人根據個人情況自主選擇服用華法林或NOACs,并囑其至少服用3個月。NOACs組病人口服利伐沙班15 mg,每日1次,或達比加群酯110 mg,每日2次,華法林組國際標準化比值(INR)目標范圍控制在1.8～2.5[12]。

1.4.3 觀察結局 所有病人至少隨訪3個月。囑定期復查心臟超聲,監測INR、血常規、血生化等指標,同時隨訪有無發生體循環栓塞。抗栓治療有效定義為治療3個月后LVT消失或縮小;無效為治療3個月后血栓不變或機化或發生體循環栓塞事件。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較 84例STEMI后LVT形成的病人中,男78例(92.9%),年齡(59.4±14.2)歲,前壁梗死75例(89.3%)。經胸心臟超聲檢查發現,LVT位于心尖部80例(95.2%),伴有室壁瘤形成69例(82.1%),LVEF≤40% 35例(41.7%)。

通過納入標準和排除標準的篩選后,共50例病人納入研究。臨床醫師評估病人出血風險予三聯療法或二聯療法。根據病人意愿選擇的口服抗凝藥物(包括華法林、利伐沙班或達比加群),分為華法林組(18例)或NOACs組(32例)。兩組病人臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。在抗血小板藥物選擇上,華法林組和NOACs組分別有8例(44.4%)和12例(37.5%)病人在抗凝的同時聯合了DAPT治療。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組抗凝治療3個月時抗凝療效比較 兩組病人均堅持服用抗凝藥物,在治療后3個月時復查心臟超聲,并評價其療效。華法林組14例病人抗凝治療有效(12例血栓消失,2例血栓縮小),4例治療無效(血栓機化或無變化)。NOACs組30例治療有效(23例血栓消失,7例血栓縮小),2例治療無效(1例血栓機化,1例發生腦血管意外)。兩組間抗凝治療療效比較差異無統計學意義(P>0.05)。

同時,分析口服華法林抗凝的18例病人中INR的維持情況?？诜鼓幒?個月復查INR值,結果顯示,華法林組治療有效的14例病人中有4例INR>2.0,10例INR<2.0(其中7例INR≥1.79,9例INR≥1.63);治療無效的4例病人中1例INR>2.0,3例INR為1.50～1.64。

2.3 預后情況 隨訪的50例病人中,有5例在口服華法林及利伐沙班抗凝3個月后血栓消失,停用抗凝藥物數月后復查心臟超聲提示LVT復發,均有室壁瘤形成,3例LVEF<40%。其中3例經再次抗凝治療后LVT消退,而停藥數月后心臟超聲提示LVT復發。典型病例心臟超聲結果詳見圖1。

圖1 典型病例心臟超聲結果

3 討 論

LVT的形成多發生在急性心肌梗死后1個月內,顯著增加了急性心肌梗死病人發生嚴重體循環栓塞的風險[13]。目前,抗凝治療仍是LVT主要治療方案,既往研究大多集中在華法林,NOACs相關研究仍然較少。本研究分析了50例口服不同抗凝藥物的STEMI后LVT形成的病人,發現短期(3個月)內應用NOACs(利伐沙班或達比加群)也可帶來理想的治療效果,且不劣于傳統抗凝藥物華法林;此外,部分病人在血栓消失并停用抗凝藥物后,反復出現LVT,提示對伴發LVT形成高危因素的病人可能需要長期抗凝治療。

在抗凝藥物選擇方面,指南提及華法林是唯一經評估可用于治療LVT形成的抗凝藥物[7],然而考慮到華法林有代謝易受其他藥物影響、需頻繁監測INR等缺點,目前已有研究探討了NOACs治療LVT的療效。Burmeister等[14]進行的薈萃分析發現,在歐美人群中,NOACs與華法林在LVT消退的治療方面無明顯差異,且NOACs的出血事件發生率較低,而NOACs的系統性栓塞發生率較高。我國晁鵬等[15]對126例接受華法林或利伐沙班的LVT病人進行了中位時間33.8個月的隨訪,結果發現利伐沙班在不增加出血風險的情況下,降低了體循環栓塞的發生率,然而,其未對LVT是否消退及復發進行報道。郭春華等[16]對21例接受華法林或利伐沙班治療6個月的LVT形成病人進行分析,服用華法林的10例病人中7例出現LVT消失,服用利伐沙班的11例病人中8例出現LVT消失,但因樣本量太小,未進行統計分析。有研究報道栓塞事件在LVT發生后的前3個月風險最高[17],且指南推薦抗凝需應用3～6個月,因此,本研究評估了抗血小板基礎上抗凝治療3個月后LVT的消退情況及栓塞事件,結果發現,華法林組和NOACs組治療有效率分別為77.8%和93.7%,差異無統計學意義。

關于抗血小板聯合華法林抗凝治療中INR的目標值,目前亦尚無定論。2013年美國心臟病學會基金會(ACCF)/美國心臟協會(AHA)指南[4]建議抗血小板聯合華法林抗凝治療LVT時,將INR值控制在2.0～2.5,我國2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》[18]中指出,DAPT聯合華法林治療時INR應控制在2.0～2.5,但這主要是參考歐洲心律失常協會對于心房顫動合并急性冠脈綜合征抗栓治療的推薦,且證據級別為Ⅱb類,歐美國家的建議不一定適用于亞洲人群。研究顯示,亞洲人群的維生素K拮抗劑相關顱內出血風險遠高于西方人群[19]。日本心房顫動抗栓指南[20]中推薦服用華法林治療時應控制INR為1.6～2.6。此外,Gao等[12]進行了亞洲人群的一項前瞻性研究,研究發現,抗血小板聯合抗凝治療時INR控制在1.8～2.5,可明顯降低腦卒中以及主要心腦血管不良事件發生率,并且沒有明顯增加主要出血并發癥,中口服華法林的病人除了開始階段常規監測INR至目標值,還要求其在用藥1個月時檢測INR,發現用藥1個月時14例口服華法林且血栓消退的病人中,僅4例INR>2.0,余下10例病人中,9例INR≥1.63(其中7例INR≥1.79)。本研究僅報道了華法林穩定后一個時間點的INR值,且樣本量有限,具有一定的局限性,針對急性心肌梗死后伴LVT形成的中國人群在抗血小板基礎上使用華法林抗凝治療的INR最佳控制范圍仍需進一步探索。

盡管一些病人經過數月的抗栓治療后LVT消退,但部分病人在停止抗凝后出現LVT復發[21]。本研究在隨訪的病人中,5例病人停止抗凝后出現LVT復發,且均伴有顯著的LVT形成高危因素。因此,臨床醫師應對此予以高度關注,對于伴LVT形成高危因素的病人(如巨大室壁瘤、LVEF<40%、室壁運動障礙),即便LVT消退后可考慮繼續甚至終生使用抗凝藥物。Maniwa等[22]通過對92例LVT病人進行中位時間5.4年的隨訪觀察,發現53%的全身性栓塞事件發生在急性心肌梗死發病6個月后,并建議對伴LVT形成的心肌梗死病人進行更長時間(超過6個月)的抗凝治療以預防全身性栓塞。然而需要關注長期抗凝是否增加出血風險。在預防性抗凝方面,有研究報道STEMI病人中,DAPT加低劑量利伐沙班(每次2.5 mg,每日2次)可顯著降低心肌梗死后LVT形成的發生率,同時具有可靠的安全性[23]。因此,LVT消退后的長期抗凝策略是可行的,且可能會使病人獲得更多益處,但值得注意的是,抗凝治療的實施應個體化,并根據風險分層和抗凝耐受性進行評估。

綜上所述,針對STEMI后LVT形成的病人,短期內(3個月)應用NOACs(利伐沙班或達比加群)也可帶來理想的治療效果,且不劣于傳統抗凝藥物華法林;部分伴有嚴重LVT形成高危因素的病人,即便LVT消退后可能仍需繼續長期服用抗凝藥物。同時,盡管國際指南推薦華法林抗凝的INR值控制在2.0～2.5,而針對國人的最佳范圍仍需進一步探索。本研究有以下不足之處:①樣本量較小,存在偏倚,且限制了部分統計學方法的應用;②回顧性隊列研究,循證醫學證據相對較低;③本研究采用經胸超聲心電圖診斷LVT,可能會漏診直徑小或局限于心尖的LVT?？傊?期待未來大規模、多中心的前瞻性隊列研究進行驗證。