高壓氧聯合常規療法治療腦出血的系統評價

楊志波,田秋思,張 俊,梁彥彬,包志軍

腦出血是臨床常見腦血管疾病,主要指非外傷性腦實質內出血,其發病率及病死率均較高,嚴重者可遺留嚴重神經功能缺損,其治療方法包括手術治療和內科治療。內科治療方法包括降低顱內壓、急性期血壓控制、腦保護劑應用、并發癥防治。康復治療方法包括肢體康復、語言康復、心理康復,早期配合高壓氧的運動訓練可改善各器官功能,有利于預防和治療并發癥。目前尚缺乏大樣本、高質量研究評估高壓氧治療腦出血的療效及不良反應的文獻。故本研究旨在全面收集臨床試驗,采用Meta分析的方法,對高壓氧治療腦出血的臨床療效和安全性進行客觀評估,以期為其臨床應用提供科學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準:①臨床隨機對照試驗(RCT);②研究對象為腦出血病人,其診斷符合腦出血國際標準;③治療組給予高壓氧治療聯合常規治療,對照組給予常規治療;④結局指標為臨床療效總有效率、日常生活能力評分、Fugl-Meyer量表評分、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、惡化率、水腫體積。排除標準:①研究對象合并嚴重器官功能障礙;②腦出血為藥物等不良反應引起。

1.2 檢索策略 由2名研究員通過計算機獨立檢索EMbase、MedLine、the Cochrane Library、維普數據庫、中國知網、萬方數據庫中有關高壓氧治療腦出血的臨床試驗,檢索時限從建庫至2020年9月30日。英文檢索詞包括cerebral hemorrhage、hyperbaric;中文檢索詞包括高壓氧、腦出血。手工檢索神經醫學相關雜志,包括《中華神經醫學雜志》《中華內科雜志》《中華醫學雜志》等,檢索日期截至2020年9月30日。

1.3 文獻偏倚評價 采用Cochrane評價手冊5.0.2推薦的質量評價標準評價納入文獻的潛在偏倚。由2名研究員獨立進行評價,如遇分歧,由第3位研究者協助解決。

1.4 統計學處理 采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析,對納入文獻進行異質性分析,若P>0.1且I2<50%,則認為研究結果間異質性較小,選用固定效應模型進行Meta分析;若P<0.1且I2≥50%,則認為存在較大異質性,選擇隨機效應模型進行Meta分析。結局指標為定性資料時,以比值比(OR)和95%置信區間(CI)作為效應分析統計量;結局指標為定量資料時,以均方差(mean difference,MD)及95%CI表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果 共檢索出文獻560篇,閱讀文章題目和摘要,排除重復文獻255篇、綜述2篇、非臨床試驗35篇,進一步仔細查閱全文,排除不符合納入標準文獻 255篇,最終納入13篇[4-16]RCT進入Meta分析,涉及1 076例病人,其中治療組559例,對照組517例。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征(見表1)

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 臨床療效總有效率 13篇[4-16]文獻報道了臨床療效總有效率,異質性檢驗顯示,各研究間無異質性(P=0.74,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結果顯示,治療組臨床療效總有效率高于對照組,差異有統計學意義[OR=3.09,95%CI(2.18,4.39),P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組臨床療效總有效率比較的森林圖

2.3.2 Fugl-Meyer評分 2篇[8,12]文獻報道了Fugl-Meyer評分。異質性檢驗顯示,各研究間存在較大異質性(P=0.06,I2=72%),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,治療組治療后Fugl-Meyer評分高于對照組,差異有統計學意義[MD=17.65,95%CI(16.44,18.86),P<0.000 01]。

2.3.3 NIHSS評分 6篇[4-6,8-9,12]文獻報道了NIHSS評分。異質性檢驗顯示,各研究間存在較大異質性(P=0.008,I2=68%),采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示,治療組治療后NIHSS評分低于對照組,差異有統計學意義[MD=-4.84,95%CI(-5.48,-4.20),P<0.000 01]。

2.3.4 日常生活能力評分 3篇[8,12,14]文獻報道了日常生活能力評分。異質性檢驗顯示,各研究間異質性較小(P=0.69,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結果顯示,治療組治療后日常生活能力評分高于對照組,差異有統計學意義[MD=16.43,95%CI(15.24,17.62),P<0.000 01]。

2.3.5 惡化率 5篇[7,9-11,13]文獻報道了腦出血惡化率。異質性檢驗顯示,各研究間異質性較小(P=0.87,I2=0%),采用固定效應模型。Meta分析結果顯示,治療組治療后惡化率低于對照組,差異有統計學意義[OR=0.30,95%CI(0.13,0.68),P=0.004]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后惡化率比較的森林圖

2.3.6 血清NSE含量、腦水腫絕對體積差值 1篇[16]文獻報道了血清NSE含量、腦水腫絕對體積差值,研究結果顯示,治療組血清NSE含量低于對照組,腦水腫絕對體積差值大于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

高血壓腦出血發病原因與動脈粥樣硬化相關,病變區域常見于殼核、基底節區出血,嚴重損害病人腦組織和神經功能,表現為意識障礙、神經功能及認知功能障礙,其發病機制為大腦缺血缺氧。腦出血繼發性腦損傷機制包括凝血酶誘導的繼發性腦損傷、紅細胞裂解、毒性反應、氧化損傷等,多種機制導致脂質過氧化、鈣離子/鐵離子超載、蛋白氧化和DNA損傷現象、神經元凋亡/壞死、炎癥和細胞自噬,造成出血組織損傷。而高壓氧可改善病人腦部供氧。

高壓氧是一種物理療法。高壓氧艙艙體呈密閉圓筒形,通過控制系統和管道將純氧輸入艙內,高壓氧環境是正常環境中氧儲備量4倍以上,為病人腦部功能康復創造了良好條件。應用高壓氧治療可增加病人腦部血氧含量,促進毛細血管內氧彌散發散,促使腦部病變神經組織更好恢復;提高組織內氧儲備量,降低血細胞容積,以改善紅細胞變形能力,降低血黏度,加速血液循環。

高壓氧治療可提供適宜的氧分壓和氧濃度,改善神經細胞缺血缺氧,可促進腦細胞氧合,改善腦血流,保護腦神經,具有改善缺氧的作用,抑制氧化應激反應,改善神經細胞氧耗和能量代謝,調節血腦屏障功能。高壓氧治療能夠促進病人術后腦血管動力學及神經功能恢復。有研究表明,高壓氧可增加急性期腦細胞攝氧情況,增加葡萄糖有氧氧化,減少乳酸沉積,穩定血腦屏障,抑制炎癥反應,改善能量代謝障礙[16]。有研究表明,高壓氧可改善腦代謝水平,減輕腦損傷,通過高壓作用增加腦損傷病人肺靜脈和肺泡氧分壓差,增加機體儲備氧氣能力,糾正需氧與供氧障礙,改善氧循環[17]。有研究表明,經過高壓氧治療后,病人血清相關氧化應激指標,如中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(neutrophil gelatinase sciated lipocalin,NGSL)、基質金屬蛋白酶(matrix mllpleinase,MMP)-9、腦氧攝取率(cerebral extraction mte of oxygen,CERO)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)表達較治療前降低,神經營養因子如泛素發基末端水解酶L1(ubiqutincar-boxyl terminal hydrolase L1,UCH-L1)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-peife enolase,NSE)和中樞神經特異蛋白(S100-β)水平表達較治療前降低。這些指標對神經元功能康復產生重要影響,故可檢測腦脊液或外周循環血清中上述指標,以評估病情嚴重程度和預測臨床轉歸。在高壓氧環境下,病人血氧分壓升高,改善機體缺氧和預后。盤曉榮等[18]比較了腦出血2周內組和2～4周組高壓氧治療的療效和安全性,結果提示,兩組高壓氧治療療效比較差異無統計學意義,說明早期行高壓氧治療,可促進出血病灶周圍水腫范圍內受損害腦細胞功能恢復。

腦出血病人在手術和保守治療后接受高壓氧綜合康復護理可改善病人臨床癥狀、日常生活能力,提高運動能力。腦卒中病人中樞神經系統具有補償和重組能力,可提高組織再生能力和可塑性,高壓氧可促進神經功能恢復,同時結合肢體運動護理、生理康復護理和言語康復護理,以促進病人腦功能恢復,完成對非破壞區域腦細胞的功能重建。

血清NSE是中樞神經系統的特異標志物,可反映大腦神經系統的損傷程度。高壓氧治療為當前臨床常用治療方法,可用于腦卒中病人治療,是在高于一個標準大氣壓環境下吸入高濃度氧治療疾病的方法,其機制包括提高血氧濃度、葡萄糖利用效率,改善微循環,增強清除氧化自由基能力,減低腦出血病人急性期NSE含量等,本研究表明,高壓氧治療可降低病人血清NSE含量。黃炫霖等[19]研究表明,對于腦出血病人,高壓氧治療后神經功能缺損評分降低,水腫面積縮小,而蒙特利爾認知評估量表(MoCA)及簡明智能量表(MMSE)評分增加,提示高壓氧治療高血壓腦出血病人臨床療效顯著,安全性較好。

本研究表明,高壓氧治療可提高臨床療效總有效率、Fugl-Meyer評分,降低NIHSS評分,改善日常生活能力,降低惡化率、血清NSE含量,有利于腦出血病人恢復。