基底節區大量擴大血管周圍間隙病人血清炎性因子水平變化及危險因素分析

郝 光,王 剛,仲婷婷,常 青,薛 茜,鄒玉安

擴大血管周圍間隙(enlarged perivascular space,EPVS)定義為環繞在顱內靜脈、小靜脈、動脈和小動脈等血管周圍的液體空間擴大的病理狀態,基底節區為EPVS發生的主要部位。近年來,越來越多研究證實,基底節區EPVS與神經退行性改變,包括神經功能損害和認知功能障礙的發生息息相關,且與腦梗死、腦出血的發生有密切聯系[1-2]。既往多項研究表明,神經退行性改變發病機制之一為炎癥級聯反應對神經細胞的損傷,基底節區EPVS發生的可能與血源性細胞被動進入腦的渠道,引起或者加重炎癥反應有關[3-5]。但目前基底節區大量EPVS病人血清炎性因子指標變化報道極少,相關機制尚未得到證實,探究基底節區大量EPVS病人血清炎性因子水平變化及基底節區大量EPVS發生的危險因素,可為明確基底節區大量EPVS發生機制,制定預防方案提供依據。基于此,本研究選擇基底節區大量EPVS病人102例作為研究對象,旨在分析基底節區大量EPVS病人血清炎性因子水平變化及危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月—2019年3月在河北北方學院附屬第一醫院神經內科就診并經頭顱核磁共振成像(MRI)檢查發現基底節區大量EPVS的102例病人作為EPVS組,選擇同期102名健康者作為健康對照組,回顧性收集其臨床資料。納入標準:基底節區大量EPVS診斷標準依據為《中國腦血管病影像應用指南2019》[6]中基底節區大量EPVS定義為EPVS數目過多無法統計或超過40個以上形成“篩孔”樣者;年齡>18歲;具有完整的實驗室及影像學檢查結果。排除標準:合并急性期腦出血、急性期蛛網膜下隙出血者;合并神經系統退行性疾病包括血管性癡呆、阿爾茨海默病等;合并動脈夾層、煙霧病、肌纖維營養不良等血管病變證據者;合并多發性硬化、遺傳變性疾病、中毒導致腦白質病變嚴重者;合并肝腎功能衰竭者;既往有大血管閉塞致大面積腦梗死病史及病灶表現者等。本研究經河北北方學院附屬第一醫院醫學研究倫理委員會審核并批準。

1.2 方法

1.2.1 頭顱MRI 使用BrivoMR355型1.5T MRI儀(美國GE公司),掃描序列包括軸位T1加權成像(T1WI)、T2加權成像(T2WI)序列、液體衰減反轉恢復序列(T2FLAIR)、擴散加權成像(DWI)序列,矢狀位T1WI,層厚5 mm,間隔1.5 mm,矩陣192×256,視野20～24 cm,激勵次數為2次。

1.2.2 血清炎性因子水平 抽取研究對象檢查當日的外周靜脈血5 mL,對血液標本進行離心處理,離心半徑為13.5 cm,離心轉速為3 000 r/min,離心時間為10 min,分離得到血清后,采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及C反應蛋白(CRP)表達水平,試劑盒由踏石生物科技(蘇州)有限公司提供。

1.2.3 資料收集 根據本院電子病歷系統收集兩組一般資料,包括年齡、性別、吸煙史(連續或累積吸煙6個月)、飲酒史(男性或女性飲酒>20 g或每次飲酒10 g,每周飲酒≥2次,時間≥1年)、糖尿病病史、高血壓病史、白細胞計數(WBC)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、血尿酸(UA)、同型半胱氨酸(Hcy)。通過SC-5290CRP型全自動血液細胞分析儀(深圳開立生物醫療科技股份有限公司)檢測WBC水平;通過AU400型全自動生化分析儀(深圳市海拓華擎生物科技有限公司)檢測血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平;通過高效液相離子交換層析法檢測HbA1c水平(美國賽默飛公司);通過ELISA檢測血清FPG、Hcy、Scr、UA水平,試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。

1.3 觀察指標

1.3.1 基底節區大量EPVS影像表現特點及分級標準 基底節區大量EPVS確診的MRI影像學特征為基底節下部明顯擴大,T2WI為高信號,T1WI、T2FLAIR為低信號,血管周圍間隙直徑≥1 mm,多穿過腦部半球白質呈向心性走行者為基底節下部明顯擴大。計算基底節受累最嚴重層面的一側半球的基底節區EPVS情況,參照文獻[7]進行EPVS分級,1級:EPVS直徑<2 mm;2級:EPVS直徑2～3 mm;3級:EPVS直徑>3 mm。

1.3.2 血清炎性因子水平變化 比較EPVS組及健康對照組血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平。

1.3.3 危險因素分析 通過單因素分析比較EPVS組、健康對照組年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、高血壓病史、WBC、TG、TC、HbA1c、FPG、HDL-C、LDL-C、Scr、UA等,再通過多因素Logistic回歸分析法分析基底節區大量EPVS發生的危險因素。

2 結 果

2.1 基底節區大量EPVS分級 基底節區大量EPVS病人中1級22例(21.57%),2級36例(35.29%),3級44例(43.14%)。

2.2 兩組血清炎性因子水平比較 EPVS組血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平高于健康對照組(P<0.001)。詳見表1。

表1 兩組血清炎性因子水平比較

2.3 基底節區大量EPVS發生的影響因素分析

2.3.1 基底節區大量EPVS發生的單因素分析 EPVS組、健康對照組吸煙史、高血壓病史、血清UA水平比較,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 基底節區大量EPVS發生的單因素分析

2.3.2 基底節區大量EPVS發生的多因素Logistic分析 以單因素分析具有統計學意義的因素作為自變量,基底節區大量EPVS發生情況作為因變量。多因素Logistic分析結果顯示,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平升高及合并吸煙史、合并高血壓病史為基底節區大量EPVS發生的危險因素(OR值分別為1.881,2.020,2.065,2.413,3.939,4.740,P均<0.05)。詳見表3。

表3 基底節區大量EPVS發生的多因素Logistic分析

3 討 論

基底節區大量EPVS結構中的外界是神經膠質界膜,內界是血管外層,是腦組織間液排出的主要通道,既往研究多認為其很少導致腦組織損害[8-9],并未引起學界重視。近年來,隨著影像學技術的進步及腔隙性腦梗死、腦白質疏松等腦部器質性疾病發病機制研究的深入,基底節區大量EPVS在其發病中的意義逐漸被認知,也成為腦小血管病相關性頭暈、急性缺血性腦卒中病人認知功能以及腦淀粉樣血管病診斷的重要標準,但目前其形成機制仍然不明[10-12]。本研究結果顯示,基底節區大量EPVS病人1級22例,2級36例,3級44例,提示基底節區大量EPVS病人病情分級進展迅速,以3級為主,臨床亟須進行其發病機制、診治標準的完善工作。

炎癥反應為多種腦組織退行性疾病的病理基礎,IL-1可誘導黏附分子表達,募集白細胞到組織損傷部位,IL-6可誘導細胞毒性T淋巴細胞的增殖分化,刺激肝細胞合成急性期蛋白,TNF-α則是免疫炎癥反應的最初啟動者,CRP在肝臟內合成,為炎癥免疫反應的急性期蛋白,IL-6對其合成具有促進作用,均為臨床常見炎癥級聯反應相關因子,可能是血管白質損傷外周生物標志物[13-14]。生理狀態下,免疫細胞通過腦血管運輸到大腦組織的作用會受到限制,但炎癥反應介導的內皮損傷可導致腦組織中血管壁通透性增加,大腦的免疫豁免發生顯著變化,使血漿物質滲漏到血管壁和血管周圍組織,形成基底節區大量EPVS;同時腦組織血管周圍間隙內小膠質細胞形態改變,可釋放促炎細胞因子,使IL-1、IL-6、TNF-α、CRP和炎性細胞浸潤到中樞神經系統,進而誘導血管壁和血管周圍組織纖維化甚至閉塞,損害血管擴張和營養物質轉運,導致神經血管耦合調控機制功能障礙,最終形成基底節區大量EPVS[15-16]。本研究結果顯示,EPVS組血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平高于健康對照組,且多因素Logistic分析結果顯示,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平升高為基底節區大量EPVS發生的危險因素,提示EPVS的發生機制可能與炎癥反應加劇存在聯系,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平可能作為基底節區大量EPVS預防治療的靶點。

此外,本研究多因素Logistic分析結果還顯示,合并吸煙史、合并高血壓病史為基底節區大量EPVS發生的危險因素。既往研究證明,合并吸煙史為腦梗死、腦出血等疾病的獨立危險因素,合并吸煙史病人攝入多環芳烴、尼古丁、一氧化碳、焦油等成分,可增加機體氧化應激損傷,增加血管內皮功能障礙,提高血液中的脂質及纖維蛋白原含量,最終誘導腦梗死、腦出血的發生[17-18],與本研究中合并吸煙史為基底節區大量EPVS發生的危險因素相互印證。合并高血壓病史病人長期血壓升高,一方面,可導致腦內小動脈的血管阻力增加,同時增加對血管壁的壓力,導致動靜脈通透性增加,提高腦小血管內皮功能紊亂,可誘導血腦屏障滲漏,從而使組織間液漏出增多,形成基底節區大量EPVS[19];另一方面,可使甚至引起血漿蛋白等分子外滲進入腦實質,并誘導局部動靜脈出現炎癥反應,導致內皮細胞被破壞,減少了腦組織的氧氣和營養供應,打亂大腦內穩態環境,增加組織間液,形成基底節區大量EPVS[20]。

綜上所述,基底節區大量EPVS病人病情分級進展迅速,以3級為主,血清炎性因子水平升高,可能作為基底節區大量EPVS預防治療的靶點,血清IL-1、IL-6、TNF-α、CRP水平升高、合并吸煙史、合并高血壓病史為基底節區大量EPVS發生的危險因素,臨床可根據以上因素對其進行干預。本研究的樣本量有限,且為單中心研究,基底節區大量EPVS發生的影響因素及分子生物學機制,仍有待進一步大樣本量、多中心研究予以驗證。