艾滋病合并巨細胞病毒感染患者1例抗病毒藥物的合理性分析

潘 瑛 曹 輝

南京市第二醫院藥學部，江蘇南京 210003

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）是指人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）侵犯人體免疫系統后，導致人體免疫系統功能進行性下降，從而產生各種機會性感染，是累及全身多器官多系統的疾病。人類β 皰疹病毒5 型，即巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）作為AIDS 患者常見的機會性感染之一，CMV 感染最常累及視網膜，還可累及肺、胃腸道、腦、肝臟和食管等組織，可作為AIDS 患者死亡的獨立預測因素，加快AIDS 患者的發病及病死[1-2]。AIDS 患者由于自身基礎免疫力低下，容易造成多種機會性感染，病情復雜多變，治療難度大，預后不確定?；诖祟悘碗s情況，要求在治療過程中診斷及時準確，用藥合理有效，同時保證最大的安全性?，F結合1 例AIDS 患者合并CMV 感染的藥物合理選擇的治療經過，探討臨床藥師對于此類患者進行藥學監護的工作重點，希望能為臨床治療提供有效的參考。

1 病例資料

患者，男，50 歲，因胸悶氣喘1 月余，加重半月，伴納差、乏力，于2020 年12 月26 日就診于南京醫科大學第四附屬醫院，胸部CT 示雙肺廣泛感染性病變，且病程中出現腹瀉、便血癥狀，查HIV 抗體陽性，未啟動抗HIV 治療，于2020 年12 月31 日轉至南京市第二醫院（我院）ICU 治療。

入院查體：體溫37.2℃，脈搏110 次/min，呼吸23 次/min，血壓148/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），精神萎靡，呼吸急促、費力，雙肺呼吸音粗，雙下肺聞及散在濕啰音；全身皮膚黏膜無黃染，無瘀點瘀斑，無出血點，全身淺表淋巴結無腫大。查血常規：中性粒細胞絕對值1.83×109/L，白細胞6.78×109/L，紅細胞3.6×1012/L，血紅蛋白109 g/L，血小板205×109/L；查肝腎功能：谷丙轉氨酶18.8 U/L，谷草轉氨酶42.0 IU/L，白蛋白29.4 g/L，肌酐154.2 μmol/L，尿素17.95 mmol/L；查免疫功能：CD4+T 細胞13 個/μl；血漿超敏HIV：＜1.20E+05，提示HIV 感染；查大便常規：隱血實驗陽性。

據以上初步診斷，高度懷疑卡氏肺孢子蟲肺炎（pneumocystis Carinii pneumonia，PCP）感染，且不排除病毒性肺炎，故經驗性予以注射用醋酸卡泊芬凈（美國默沙東藥廠，H20171218，規格：50 mg），用法：首劑70 mg，后改50 mg，qd，19 d，加復方磺胺甲惡唑片（SMZ）（華中藥業股份有限公司，H42022487，規格：0.48 g），用法：4 片，qid，19 d，聯合抗PCP；予以注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4 ∶1）（瑞陽制藥股份有限公司，H20110134，規格：2.5 g）抗陰性菌，用法：2.5 g，q12 h，19 d；予以更昔洛韋注射液（ganciclovir，GCV）（辰欣藥業股份有限公司，H20051042，規格：0.25 g/5 ml）抗病毒，用法：0.25 g，q12 h，15 d；輔以激素抗炎，同時監測相關指標，結果見圖1。于2021 年1 月2 日和1 月6 日行肺泡灌洗液和全血基因測序檢查，確診PCP、CMV 及細菌感染，結果見表1，加利奈唑胺葡萄糖注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司，H20163338，規格：0.2 g/100 ml）抗陽性菌，用法：0.6 g，q12 h，14 d，其余治療同前。

圖1 相關指標變化趨勢圖

患者腸腔脹氣，便血，予以艾速平+硫糖鋁+整腸生+新絡納+保留灌腸治療，并進行腸內營養支持。治療3 d 仍便血，加康復新液促進胃腸潰瘍黏膜愈合，于1 月6 日行腸鏡檢查，示結腸多發潰瘍伴出血，腸鏡活檢組織免疫組化結果：CMV（+），確診CMV 腸炎。經過積極治療，1 月10 日血便停止，腹脹好轉，抗CMV 治療同前。

1 月15 日復查CT 改善不明顯，但考慮影像學變化的滯后性，且患者總體病情明顯好轉，于1 月18 日轉入感染科繼續治療，改以注射用醋酸卡泊芬凈（美國默沙東藥廠，H20171218，規格：50 mg），用法：50 mg，qd， 8d，磷酸伯氨喹（上海上藥中西制藥有限公司，H20059843，規格：13.2 mg），用法：3 片，qd，14 d，注射用拉氧頭孢鈉（浙江惠迪森藥業有限公司，H20083977，規格：1.0 g），用法：2 g，q12 h，18 d，鹽酸克林霉素注射液（重慶萊美藥業股份有限公司，H20020513，規格：0.6 g/8 ml），用法：0.6 g，qd，3 d，后改0.6 g，q8 h，14 d，繼續聯合抗PCP、抗菌治療，注射用醋酸卡泊芬凈使用28 d 后停用，其余不變，同時繼續監測相關指標，結果見圖1。

于1 月25 日和2 月2 日分別復查CT，肺部病灶均較前吸收。轉科后繼續予以GCV（辰欣藥業股份有限公司，H20051042，規格：0.25 g/5 ml）抗CMV，用法：0.25 g，q12 h，共18 d。 于1 月20 日查血CMV-DNA 5.61×103copies/ml，示單用GCV 效果不佳，加用膦甲酸鈉氯化鈉注射液（foscarnet，FOS）（正大天晴藥業集團股份有限公司，H20000441，3.0 g/250 ml）聯合抗CMV，用法：3g，q8 h，18 d。后多次測CMV-DNA，結果均陰性，結果見表1，于2 月4 日停用GCV，2 月7 日停用FOS?；颊卟贿m癥狀逐漸緩解后，各項指標均有好轉，結果見圖1，于2 月3 日開始口服抗HIV 藥物治療，并于2 月9 日出院，囑其堅持治療并定期復查。

2 結果

2.1 抗CMV結果

由表1 可知，患者入院之初兩次測CMV-IgM抗體均在正常范圍之內，有所上升，但考慮從CMV感染到產生抗體被檢測到一般需要2 周左右的“窗口期”，結果存在滯后性?；颊卟∏槲Ｖ匦璞M快明確感染源，故對肺泡灌洗液和全血進行基因測序，測得CMV 序列數分別為317 和84，提示患者CMV感染。單用GCV 抗CMV 治療18 d，仍測得CMVDNA：5.61×103copies/ml，示單用GCV 療效不佳，進而聯用FOS 抗CMV，后續考慮基因檢測費用較高、取樣操作性要求高、患者不配合等限制因素，故選CMV-DNA 為抗CMV 治療的監測指標。聯合用藥后兩次測得血漿CMV-DNA 陰性，且考慮CMV可侵襲腦部，故測腦脊液CMV-DNA 為陰性。

2.2 相關指標變化結果

由圖1 可知，肝功能指標谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶變化趨勢一致，基本處于正常范圍之內；入院查白蛋白29.4 g/L，低于最低值37.0 g/L，隨著治療深入，白蛋白水平存在下降趨勢，一直低于最低值，故予以人血白蛋白糾正低蛋白血癥。白蛋白合成分泌主體為肝臟，肝功能受損肝細胞數量下降，白蛋白分泌水平降低，其減少程度與肝炎的嚴重程度平行[3]。綜合整個療程，患者肝功能受損較小，基本維持正常功能。

從圖1 可知，入院時腎功能指標肌酐水平偏高，估算腎小球濾過率低于最低值，表現出腎功能受損，治療后肌酐恢復至正常水平，但呈現下降趨勢，于1 月21 日較前下降約1/3，而濾過率則恢復至正常水平。GCV 和FOS 聯合用藥期間，肌酐水平略低于最低值，但總體水平較為穩定，濾過率處于正常范圍，腎功能基本正常。

以血紅蛋白、紅細胞、血小板、白細胞和中性粒細胞絕對值（以下簡稱“中粒值”）作為骨髓抑制的指標，由圖1 可知，5 個指標的變化趨勢基本一致，在1 月6 日左右均有一個明顯的下降，此時GCV 用藥1 周，從血常規指標顯示已有骨髓抑制發生的趨勢，入院初期血紅蛋白和紅細胞水平就較為低下，已存在貧血癥狀，推測為患者有痔瘡史，且近期便血，造成慢性失血。前期患者已在外院接受治療，入我院時處于危急狀態，搶救1 周左右才脫離生命危險，后續指標有一段上升趨勢，表示患者治療有效，感染得到了一定的控制。隨著治療深入，用藥時間延長，指標均開始下降，到1 月20 日左右降至最低值，血小板下降約2/3，血紅蛋白和紅細胞下降至最低值的1/2 左右，白細胞和中粒值也低于最低值。后采取糾正措施，血小板恢復至正常水平，血紅蛋白和紅細胞也處于上升狀態，而白細胞和中粒值雖予以糾正卻始終處于較低水平，考慮除GCV 的影響外，患者自身免疫缺陷，以及克林霉素和拉氧頭孢的使用也有一定影響，當抗菌藥和抗病毒藥停用后，繼續輔以糾正，白細胞和中粒值均恢復至正常水平。

患者入院前反復腹瀉一月有余，入院后動態監測電解質水平，其中以鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+）的變化最為明顯。由圖1 可見，K+前期處于正常范圍，而Ca2+入院時即略低于最低值，二者到1 月21 日均出現下降趨勢，均低于最低值，出現了低鉀血癥、低鈣血癥的副反應，故予以氯化鉀顆粒和鈣劑進行糾正。FOS 于2 月7 日停藥后，二者水平均有上升。

3 討論

3.1 抗CMV藥物的合理性應用分析

臨床常用抗CMV 藥物有GCV 和FOS，GCV 為核苷類藥物，抗病毒感染范圍廣泛，為抗CMV 首選藥物，靜脈和口服均有療效，可同時用于誘導治療和維持治療，且價格低廉，其主要副反應為中性粒細胞減少癥，貧血和血小板減少癥等骨髓抑制反應[4]。有報道稱在血常規正常的患者中，GCV 較之FOS有起效較快，較短的輸注期，中樞治療作用和不需要水化等優勢[5]。FOS 作為二線抗病毒藥物，除能抗皰疹病毒外，對HIV 感染后并發的病毒感染也有抑制作用，在對所有抗逆轉錄病毒藥物產生耐藥性的AIDS 突變患者中，FOS 可顯著降低血漿HIV 載量并改善免疫狀態，常作為耐GCV 患者治療的首選，口服生物利用度低，常靜脈給藥，其主要副反應為腎功能損害、電解質紊亂和胃腸道反應等[6]。

本例在綜合考慮藥物特性，患者病情及經濟因素，先用GCV 抗CMV，給藥方案為0.25 g，q12 h，共15 d，并監測血常規。經過治療，患者腹脹好轉，血便停止，1 月15 日復查CT 示肺部感染改善不明顯，故于1 月18 日采樣查血漿CMV-DNA 5.61×103copies/ml，示該患者單用GCV 療效不佳，于1 月21 日加用FOS 聯合抗CMV，患者肝腎功能基本正常，故給藥方案為3 g，q8 h，共18 d，聯合用藥15 d。后查血漿和腦脊液CMV-DNA 均＜500 copies/ml，顯示聯合用藥有效。據報道，FOS 與GCV 聯合使用具有多種優勢，如二者抗病毒機制不同，聯用時可能會產生協同效應，也可能會減少藥物毒性反應，或是當一種藥物必須中斷時，另一種藥物可以繼續控制病情發展直到恢復聯用等，當然聯用也存在頻繁輸液和長時間靜脈水化等缺點[7]。

藥師建議抗CMV 治療需足量足程，治療2 ～3 周后需再給予維持量，同時監測CMV-DNA 情況決定后續療程，在感染癥狀消失或體溫正常1 周，CMV-DNA檢測陰性后停藥較為妥當[8]。本例患者在抗CMV治療過程中，以CMV-DNA 為指標監測CMV 治療效果，及時調整治療方案，直至CMV-DNA 轉陰，后考慮到CMV 感染的反復性及患者自身低下的免疫力，開具更昔洛韋膠囊口服給藥作為序貫治療，減少治療成本[9]。本例患者整體的抗CMV 用藥選用合理，給藥劑量準確有效，療程切合患者實際病情發展，治療效果達到預期水平。

3.2 抗CMV 藥物不良反應分析

FOS 主要經腎臟排泄，半衰期約3 ～4 h，故需增加給藥頻率（8 ～15 g/d）才能達到抑制CMV復制所需的血藥濃度[10]，且該藥可螯合二價金屬離子，形成難溶性配合物，而該類配合物的存在也是其腎毒性的原因之一，約1/3 患者在使用該藥時腎功能顯著下降[11]?；诖耍谟盟帟r需開具中藥制劑補益肝腎，且后期治療需綜合評價CMV 治療療效和腎功能指標以判斷是否需要調整給藥劑量。FOS 的腎毒性會使患者肌酐升高約2 ～3 倍，一般停藥后1 ～10 周內能恢復至治療前水平或正常，但本例患者并未出現升高，反而一直下降，推測可能是患者治療時間較長，病情復雜，長時間服用腸內營養劑，正常飲食較少，營養不良導致。另外，FOS 還可致電解質水平異常，且該類副反應多為可逆，本例患者電解質水平變化與文獻報道一致[12]。

患者治療3 周左右，血常規發生變化，推測其原因有：①AIDS 患者免疫力低下，用藥療程較長，故副反應發生率較高；②多重感染需多藥聯用，除GCV 發生骨髓抑制反應的概率較高需重點監控外，其他藥物如SMZ、利奈唑胺和哌拉西林鈉他唑巴坦鈉也有一定的骨髓抑制反應[13-15]；③前期用藥以治療用藥為主，針對性糾正措施干預較少。故而在治療3 周左右骨髓抑制較為明顯，貧血明顯，又需加用FOS 抗CMV，該藥也可能導致血紅蛋白降低，故為保證聯合用藥的安全有效，需采取輸血，口服中藥制劑來改善貧血狀態，給予人粒細胞刺激因子升粒細胞，保證患者治療安全。

另需注意，幾乎所有的抗生素會促使梭菌過度生長，使結腸內的正常菌群紊亂，進而導致偽膜性結腸炎。本例為CMV 腸炎，治療好轉后仍需密切關注大便次數和便血狀況，一旦病情發生反復，應當及時采取停用或更換抗生素，及時止血，維持體液和電解質平衡及補充蛋白質等相應措施進行干預。

綜上所述，CMV 感染作為AIDS 患者常見的機會性感染之一，應當引起重視，臨床藥師應關注抗CMV 藥物的選擇、藥物之間的相互作用及不良反應等，與醫師形成互補團隊，輔助制訂個體化用藥方案，為患者提供更好的藥學服務。