NLR、MLR及RDW在兒童傳染性單核細胞增多癥中的診斷價值及相關性分析

羅南都 黃嬌嬌 孫安霞 陳 艷 杜作晨 宋文秀

傳染性單核細胞增多癥(infectious mononucleosis,IM)是一種以EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)感染為主引起的異常淋巴增生性疾病,臨床以發熱、咽峽炎、淋巴結腫大為主要特征。常因其表現不典型及無特異性,易誤診為呼吸道感染等疾病,且病情復雜多變,嚴重可危及患兒生命[1]。有研究表明,中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、單核細胞絕對值/淋巴細胞絕對值比值(monocyte/lymphocyte ratio,MLR)及紅細胞分布寬度(red cell distribution width,RDW)作為新型炎性指標,已廣泛用于炎癥、免疫及腫瘤等疾病的病情判斷及預后分析,而在IM中應用極少[2～4]。本研究旨在探討NLR、MLR及RDW的臨床相關性和預測診斷價值,為早診斷和病情判斷提供臨床參考依據。

資料與方法

1.研究對象:回顧性分析2018年9月～2022年2月遵義醫科大學附屬醫院小兒內科初治161例IM患兒(觀察組)及同期健康體檢兒童90例(對照組)臨床資料。觀察組納入標準:①符合2021年中華醫學會兒科學分會感染學組制定的兒童IM診斷標準[5];②無肝臟基礎疾病且3個月內未服用損肝藥物及中藥制劑;③無貧血等血液系統疾病;④無自身免疫、傳染性及過敏性疾病;⑤臨床資料完整。本研究通過遵義醫科大學附屬醫院醫學倫理學委員會批準(倫理學審批號:KLL-2022-453),并獲得患兒家屬知情同意。

2.方法:收集IM患兒的臨床資料(年齡、性別、癥狀、體征、受累系統、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值、C反應蛋白(C-reactionprotein,CRP)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰氨基轉移酶(glutamyl transferase, GGT)、EBV-DNA、EBV-IgM和同期門診健康體檢兒童血常規,計算NLR、MLR及RDW;ALT、AST、GGT(≥80IU)為肝損害標準,并以1～3歲、4～6歲、7～13歲進行組間分析。

結 果

1.一般臨床資料:研究期間共收集275例新診斷ITP患兒的臨床資料,通過納入和排除標準排除114例患兒,最終納入新診斷161例IM患兒,包括男性93例,女性68例,患兒年齡為1～13歲,平均年齡為4.84(1.98～7.70)歲;對照組男性42例,女性48例,年齡為2～12歲,平均年齡為5.51(3.05～7.97)歲,兩組比較差異無統計學意義(t=-1.877,P>0.05)。161例IM患兒中,所有患兒均有咽峽炎,其中117例(72.7%)發熱,101例(62.7%)眼瞼水腫,43例(26.7%)肝腫大,80例(49.7%)脾腫大,151例(93.8%)頸部淋巴結腫大。

2.兩組外周血NLR、MLR、RDW比較:觀察組NLR及MLR低于對照組、RDW高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05,表1)。

表1 觀察組與對照組外周血細胞比值對比

3.NLR、MLR及RDW在IM的診斷價值:應用SPSS計算NLR、MLR及RDW的ROC曲線下面積分別為0.898(0.857～0.938)、0.700(0.637～0.763)、0.688(0.620～0.756),Medcalc作圖。NLR、MLR及RDW的最佳臨界值分別為0.773、0.108、12.85,診斷敏感度分別為83.2%、49.7%、64.0%;診斷特異性分別為91.1%、95.6%、67.8%(圖1)。

圖1 NLR、MLR及RDW對IM的診斷價值

4.IM患兒NLR、MLR、RDW及年齡與肝功能相關性分析:IM可累及多個系統損害,但以消化系統最常見,詳見表2。其中肝功能指標中ALT≥80IU/L有51例, AST≥80IU/L有53例, GGT≥80IU/L有29例,肝損害率分別為31.7%、32.9%、18.0%,其中以7～13歲發生肝損害率最高,詳見表3。應用Spearman秩相關分析,年齡與ALT、AST無關,與GGT呈正相關;NLR與ALT、AST及GGT呈負相關;MLR與AST及GGT呈負相關,與ALT無相關性;RDW與ALT、AST呈正相關,與GGT無相關性(表4)。

表2 IM患兒系統受累情況

表3 不同年齡組IM患兒反應肝功能主要指標的表達水平比較[n(%)]

表4 IM患兒肝功能指標與NLR、MLR、RDW的相關性分析

討 論

目前臨床上主要通過檢測EBV相關抗體、EBV-DNA及異型淋巴細胞輔助診斷。EBV抗原分別有5種抗原,均能產生相應抗體,其中衣殼抗原抗體是早期感染的敏感指標,尤其是EBV-VCA-IgM抗體的早期出現是反映新近EBV感染的標志,但因兒童免疫系統尚未發育完善,容易發生免疫調節紊亂,導致EBV相關抗體分泌減少、延遲分泌或不分泌,給早期診斷帶來一定難度[6]。EBV-DNA是直接反映病毒感染和復制情況的可靠指標,具有快速、敏感、特異性高的特點,有研究表明,IM患兒EBV-DNA診斷價值優于EBV抗體檢測,同時也有研究指出EBV-DNA載量與免疫紊亂、疾病嚴重程度密切相關[7, 8]。異型淋巴細胞占全血有核細胞分類比例≥10%或其絕對值超過1.0×109/L是高度懷疑IM的指標,但在其他皰疹病毒屬、血液系統惡性疾病中也會出現,同時易受人為因素影響。本研究中85例檢測EBV-IgM抗體和120例檢測EBV-DNA,陽性率分別為84.7%(72/85)、85.8%(103/120),外周血異型淋巴細胞陽性率為77.6%(125/161),與宋建剛等[9]研究相近。

NLR、MLR及RDW近年來被作為新型炎性指標,NLR、MLR具有良好的穩定性,在一定程度上可反映機體感染及免疫情況,并且已在多數疾病中的應用價值得到證實[4,10]。RDW是反映紅細胞大小變化及其異質性的指標,多項研究也表明,RDW與病毒感染和肝損害密切相關[11,12]。其可能的原因有促炎性細胞因子抑制紅細胞成熟,導致血液中循環的未成熟紅細胞增加、抗氧化劑的減少引起氧化應激增強,進而降低紅細胞成熟和壽命來增加RDW值,且高RDW已被建議作為病毒性疾病(如冠狀病毒等)嚴重程度的標志物,但與EB病毒感染性疾病是否相關,尚未見報道[12,13]。本研究中觀察組NLR、MLR水平顯著低于對照組、RDW高于對照組,進一步應用ROC曲線分析顯示,NLR、MLR及RDW曲線下面積(AUC)分別為0.898、0.700、0.688,顯示NLR、MLR及RDW對IM均有預測診斷效應,計算NLR、MLR及RDW敏感度分別為83.23%、49.69%、63.98%,特異性分別為91.11%、95.56%、67.78%,提示NLR、MLR及RDW對IM可能具有潛在輔助診斷價值。

EBV同時作為嗜肝和嗜淋巴細胞病毒,常會引起多系統損害,在臨床中IM 早期并發癥主要有肝功能損害、呼吸道感染、心肌酶升高、肝脾腫大等,少數可發生氣道梗阻、自發性脾破裂、噬血細胞綜合征等急性并發癥危及患兒生命,而遠期并發癥可能與慢性EBV感染引起的鼻咽癌、淋巴瘤等惡性腫瘤相關[14]。在本研究中有68例(42.2%)發生肝損害、101例(62.7%)眼瞼水腫、80例(49.7%)脾腫大、41例(25.3%)發生呼吸道感染、10例(6.2%)發生心肌損害、10例(6.2%)發生粒細胞缺乏,以消化系統、呼吸系統受累最常見,與臨床研究報道一致[15]。其中IM患兒眼瞼水腫是由腫大淋巴結壓迫淋巴管引起的淋巴管液阻塞所致,但在臨床中仍需要和腎臟等疾病相鑒別。

目前臨床仍以轉氨酶升高作為診斷肝損害的特異性指標,有研究顯示,IM患兒肝損害發生率約為50%,主要表現為ALT、AST及GGT升高,且隨年齡增加,肝損害率也升高,嚴重時可引起黃疸或肝衰竭[16,17]。本研究結果也顯示,IM患兒以輕中度肝損害、7～13歲年齡段發生率高,與國外研究相一致[18]。IM患兒各種并發癥的發生可能由EBV誘導的強烈免疫紊亂引起CD4+/CD8+T細胞失衡,導致受感染的B淋巴細胞表面抗原改變而激活T淋巴細胞轉化為細胞毒性T細胞(主要為CD8+T細胞)進一步殺傷EBV感染細胞,但由于其不具有特異性殺傷作用,所以也會破壞正常組織細胞,并且EBV 具有慢性復發和重新激活感染的能力,與多發性硬化、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病的發生相關[19]。可能的機制與EBV與B/T淋巴細胞表面MHC類分子、HLA-DRB1等位基因的免疫調控相關、或由EBV引起抗原-抗體復合物的沉積而誘發;由于EBV大量潛伏于唾液腺中,其與干燥綜合征的發生可能也存在一定關聯[20]。本研究通過進一步相關性分析顯示,ALT、AST及GGT與NLR和MLR呈負相關,與RDW呈正相關,提示NLR及MLR越小、RDW越大的患兒,越容易合并肝損害。因此,NLR、MLR及RDW可能是反映肝損害的嚴重程度新的血清學標志物。

綜上所述,IM患兒早期臨床表現多樣,可同時累及多個系統損害,易混淆臨床判斷,而NLR、MLR及RDW作為新血清學炎癥標志物,可能有助于表現不典型或血清學EBV相關抗體和EBV-DNA不表達或表達滯后的IM患兒的臨床早期判斷,并且其與肝損害嚴重程度密切相關。因此,NLR、MLR及RDW可作為輔助診斷IM和早期發現肝損害的臨床參考指標,為IM的早期診斷和治療提供一定臨床價值。